REFERENCES
1. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO/HTM/TB. 2006,216 p. (In Russ.)
2. Emelyanyuk O.G. Diagnostika i lechenie porazheniy pecheni и bolnykh tuberkul- ezom legkikh v sledstvennom izolyatore (kliniko-instrumentalnoe issledovanie). Diss. kand. med. nauk. . 2010,24 p.
3. Ivanov A.K., Shevyreva E.V., Sakra A. et al. Hepatoprotective therapy of tuber-culosis patients with concurrent viral hepatitis and HIV-infection. /. Infektologii, Prilozh., 2014, vol. 6, no. 2, pp. 43.
4. Markhaev A.G., Ubeeva I.P., Badleeva M.V Phytotherapy for management of hepatotoxic reactions to tuberculosis chemotherapy. Bulleten" VSNTS SO RAMN, 2010, no. 2 (72), pp. 67-70. (In Russ.)
5. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10). (In Russ.)
6. Situatsiyapo tuberkulezu i rabote protivotuberkuleznoy sluzhby Rossiyskoy Feder- atsii v2013g. Dannye Federal"nogo tsentra monitoringaprotivodeystviya raspros- traneniyu tuberkuleza v Rossiyskoy Federatsii FGBU «TSNIIOIZ» Minzdrava Rossii. . 2014.
7. Sukhanov D.S. Antioxidative properties of remaxol, reamberin and adamethi- oninum in drug-induced liver lesions in patients having anti-tuberculosis treat-ment. Eksperim. i Klin. Parmakologiya, 2013, vol. 76, no. 4, pp. 45-48. (In Russ.)
8. Tkach S.M. Effektivnost" i bezopasnost" gepatoprotektorov s tochki zreniya dokazatel"noy meditsiny. , citofarma.ru news/gepato- protektory_ehffektivnost_i_bezopasnost/10-07-22
9. Khazanov B.A. Pharmacological regulation of energy exchange. Eksperim. i Klin. Parmakologiya, 2009, no. 4, vol. 72, pp. 61-64. (In Russ.)
10. Shevyreva E.V., Ivanov A.K., Sukhanov D.S. et al. Hepatoprotective therapy with remaxol for ТВ/HI V co-infected patients in the day center of ТВ dispensary. Antibiotiki i Khimioterapiya, 2012, vol. 57, no. 7-8, pp. 31-37. (In Russ.)
11. Shugaeva S.N. Aspects of pathogenic therapy of patients suffering from HIV-as-sociated tuberculosis. Materialy nauchno-prakt. konf. s mezhdunar. uchastiem Bolezni organov dykhaniya: ot rebenka к vzroslomu. . Chita, 2012.
12. Carrara E., Brunetti E., Di Matteo A. et al. Tubercular liver abscess: an uncom-mon presentation of disseminated tuberculosis. Infection, 2014, Nov 28.
13. Friedland G.V. Infectious disease comorbidities adversely affecting substance users with HIV: hepatitis C and tuberculosis. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2010, vol. 55, suppl. 1, pp. 37-42.
14. Guglielmetti L., Le Du D., Jachym M. et al. Compassionate Use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: interim analysis of a french cohort. Clin. Infect. Dis., 2014, Oct 15.
15. Karunanithi S., Sharma P., Jain T.K. et al. Multiple hepatic lesions in a case of isolated hepatic tuberculosis simulating metastases on 18F-FDG PET/CT imaging./ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25088112#
16. Liao J.R., Zhang D., Wu X.L. Pulmonary tuberculosis combined with hepatic tuberculosis: a case report and literature review./ http://www.ncbi.nlm.nih. gov/ pubmed/24865423#
17. Pukenyte E., Lescure F.X., Rey D. et al. Incidence of and risk factors for severe liver toxicity in HIV-infected patients on anti-tuberculosis treatment. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2007, vol. 11, no. 1, pp. 78-84.
18. Sahin M., Yilmaz G., Arhan M. et al. Hepatic granulomas in Turkey: A 6-year clinicopathological study of 35 cases. Turkey J. Gastroenterol., 2014, vol. 25, no. 5, pp. 524-528.
19. Santini D., Vincenzi B., Massaceisi C. et al. S-Adenosylmethionine supple-mentation for treatment of chemotherapy-induced liver injury. Anticancer Res., 2003, vol. 23, 6D, pp. 5173-5179.
20. Wu Y.C., Lo H.Y., Yang S.L. et al. Factors correlated with tuberculosis reported after death. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2014, vol. 18, no. 12, pp. 1485-90.
21. Zinebi A., Rkiouak A., Akhouad Y. et al. Nodular hepatic tuberculosis: unusual complication during Wilsons disease. Pan. Afr. Med. J., 2014, vol. 17, pp. 22..

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:
Баласанянц Гоар Сисаковна
ФГБ У « Санкт-Петербургский НИИ фтизиопулъмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-методического отдела.
191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский просп., д. 2-4.

НПВС как потенциально гепатотоксичные препараты

Как видно из данных таблицы 2, большинство препаратов, обладающих высоким потенциалом развития гепатотоксичности, применяются по жизненным показаниям в специализированных стационарах, а значит, имеется возможность контролировать функцию печени в динамике. Из общей массы лекарственных средств особенно выделяются некоторые НПВС. Они назначаются достаточно широко. Более того, большинство препаратов из этой группы можно приобрести в аптеках без рецепта. Как следствие, пациенты могут прибегать к «понравившемуся» препарату так часто, как они сами посчитают нужным, даже в отсутствие веских причин. Многие больные рекомендуют их своим друзьям и близким, ставя во главу угла эффективность препарата, а не его безопасность. Особенно тщательно лечащим врачам следует осуществлять подбор НПВС в следующих ситуациях:

• ревматологические и неврологические больные (риск повышается параллельно с длительностью приема);


• ортопедическая и стоматологическая практика (высокая интенсивность боли, комбинированная или высокодозовая терапия);
• пациенты, злоупотребляющие алкоголем (ожидаемо повышение риска развития печеночной недостаточности);
• полиморбидные пациенты (риск формирования лекарственных взаимодействий);
• сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (необходимо учитывать параллельный прием аспирина в малых дозах; ограниченное применение препаратов из класса коксибов2 ввиду повышения риска развития инфаркта миокарда).

В настоящем обзоре рассмотрим имеющиеся на отечественном рынке3 препараты из группы НПВС, характеризующиеся наиболее высоким потенциалом развития гепатотоксических реакций (табл. 3) . Сулиндак (Клинорил). Используется в современной клинической практике достаточно редко, во многом именно в связи с высоким риском гепатотоксических реакций. Сулиндак конкурентно ингибирует каналикулярный транспорт солей желчных кислот, что служит основой для развития холестатического поражения печени .

Парацетамол (Ацетаминофен). По статистике, этот препарат – один из лидеров по числу случаев гепатотоксичности и нефротоксичности. Только в США применение парацетамола приводит к развитию 1600 эпизодов острой печеночной недостаточности в год. Большинство из них связаны с передозировками, длительным бесконтрольным приемом и взаимодействием с алкоголем, причем в последнем случае нередки случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении в дозах менее 4 г в сутки .

Следует отметить, что парацетамол наиболее опасен при применении у лиц с алкоголизмом ввиду высокой активности системы цитохрома Р450 и нуклеофильных протеинов гепатоцитов, которые и приводят к образованию токсичных метаболитов. В то же время при применении у детей препарат практически безопасен, ввиду преимущественного метаболизма путем глюкуронирования, не приводящего к образованию токсических метаболитов .

Нимесулид (Найз, Нимулид, Нимесил). Этот препарат, относящийся к группе преимущественных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), требует особого освещения. В свое время на препараты из класса ингибиторов ЦОГ-2, действие которых должно быть ограничено очагом воспаления, возлагались большие надежды, которые во многом оказались оправданы. Применение селективных НПВС действительно снижало риск развития побочных эффектов, в первую очередь – нежелательное влияние на ЖКТ. Но вскоре во многих клинических исследованиях было обнаружено, что высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) способны вызывать серьезные сердечно-сосудистые осложнения , после чего большинство из них были спешно отозваны с рынка (рофекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб), а в отношении оставшихся рекомендуется определенная клиническая настороженность (например, Аркоксиа). После громкой истории с «жесткими» коксибами интерес врачей и пациентов переключился на «мягкие» ингибиторы ЦОГ-2 – нимесулид и оксикамы (Мовалис), которые хорошо зарекомендовали себя с позиции кардиологической безопасности.

Нимесулид обладает выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, которая определяется не только ингибированием ЦОГ, но и снижением продукции цитокинов . Антипиретическое действие нимесулида отличается от такового других ингибиторов ЦОГ. Оно определяется не только снижением синтеза простагландинов, но и ингибированием активации нейтрофилов, в том числе вызванной их адгезией. Помимо того, нимесулид снижает продукцию свободных радикалов и активацию лизосомальных ферментов .

Разработанный в США, но так и не зарегистрированный там в качестве лекарства, нимесулид завоевал большую популярность в Европе . Это обстоятельство объясняется его высокой эффективностью в отношении контроля болевого синдрома даже у сложных пациентов, в том числе перенесших травмы, с тяжелым остеоартрозом и зубной болью. При этом риск развития эрозивно-язвенного поражения слизистой органов ЖКТ на фоне приема нимесулида представлялся даже более низким, чем при применении таких высокоселектиных ингибиторов ЦОГ- 2, как целекоксиб и рофекоксиб . Благодаря тому что многие врачи (особенно ортопеды, хирурги и стоматологи) в Италии и Португалии начали назначать нимесулид практически всем пациентам с выраженным болевым синдромом, в начале XXI века в этих странах нимесулид вышел на первое место по продажам среди НПВС .

Однако постепенно отношение к нимесулиду в странах Европы стало меняться, и причиной тому послужили сообщения о развитии на фоне его применения гепатотоксических реакций, включая фульминантную печеночную недостаточность. При этом гепатотоксические реакции, связанные с приемом нимесулида, протекают особенно тяжело и в ряде случаев заканчиваются фатальным исходом , даже при лечении с использованием исключительно эффективных методов, таких как молекулярная адсорбционно-рециркуляционная система (MARS) .

По всей видимости, из всех НПВС, присутствующих на отечественном рынке, нимесулид является наиболее гепатотоксичным препаратом. Согласно исследованию, проведенному в Финляндии, побочные эффекты на фоне приема нимесулида возникали в сто раз чаще, чем при применении других НПВС . В Испании было зарегистрировано около десяти случаев гепатотоксичности в расчете на каждый миллион проданных пакетиков нимесулида . Повреждение печени при применении нимесулида развивается, как правило, спустя 1–4 месяца после начала приема, однако имеют место и отсроченные до 8–14 месяцев гепатотоксические реакции . Острая печеночная недостаточность может сопровождаться тяжелой гемолитической анемией , а также почечной недостаточностью .

На сегодняшний день механизм поражения печени на фоне применения нимесулида не вполне ясен. Основными факторами, ассоциированными с развитием гепатотоксических реакций, представляются возраст пациентов , а также пол (женский) . Морфологически нимесулидиндуцированное повреждение печени проявляется в виде мостовидного и центролобулярного некроза , в ряде случаев может наблюдаться и холестатическое повреждение печени .

В сентябре 2007 г. Европейское медицинское агентство (EMEA) выпустило специальное постановление относительно гепатотоксичности нимесулида, в котором подчеркивалось, что период применения нимесулида не может превышать 15 дней, а все пачки нимесулида, содержащие более 30 доз препарата, должны быть отозваны с рынка в связи с высоким риском поражения печени . В США же, благодаря активной позиции FDA, как уже упоминалось выше, препарат так и не был зарегистрирован. Этому примеру последовали регуляторные органы ряда других стран (Канада, Австралия, Великобритания, Новая Зеландия).

Кроме того, были поставлены и вопросы относительно безопасности нимесулида для органов желудочно-кишечного тракта. Появились сообщения о том, что на фоне его длительного приема могут развиваться множественные перфорации тонкой и толстой кишки . Возможным объяснением могут служить топическое действие нимесулида на стенку кишки ввиду его недостаточной растворимости.

umedp.ru

Некроз гепатоцитов

Острый некроз гепатоцитов с высокой активностью трансаминаз в крови могут вызвать множество препаратов, наиболее известный из которых - парацетамол. Воспаление присутствует не всегда, но обычно сопровождает некроз при поражениях, вызванных диклофенаком (НПВС) и изониазидом (противотуберкулёзный препарат). При поражениях печени, вызванных аллопуринолом, возможно образование гранулём. Острый некроз гепатоцитов также описан при приёме некоторых фитопрепаратов, в том числе дубровника, окопника лекарственного и джин бу хуана (jin bu huan). Кроме того, тяжёлый острый гепатит могут вызвать некоторые наркотики, например кокаин и экстази.

Некроз гепатоцитов, развившийся под действием лекарственных средств, клинически неотличим от некроза, вызванного другими причинами, например вирусной инфекцией или ишемией. Поэтому в таких случаях важно собрать полный лекарственный анамнез, обращая особое внимание на аллергические реакции, например сыпь или эозинофилию.

Диагноз обычно устанавливают по лекарственному анамнезу, после того как с помощью серологических и других исследований будут исключены другие возможные причины (вирусные инфекции, ишемия).

Тяжесть поражения может быть различной - от минимальных изменений до острого некроза печени. Лекарственные средства, особенно парацетамол, являются причиной 20- 50% случаев острого некроза печени.

Лабораторные исследования. Активность АсАТ и АлАТ обычно повышена в 2-30 раз. Эти ферменты попадают в кровь из цитоплазмы поврежденных или гибнущих гепатоцитов.

Определить тип и тяжесть поражения печени может помочь рано проведенная чрескожная биопсия печени.

• Четыреххлористый углерод и такие препараты, как парацетамол и галотан, вызывают центролобулярный некроз.
• Аспирин и другие НПВС, тиазидные диуретики, никотиновая кислота, клофибрат, гемфиброзил, оксациллин, препараты, содержащие сульфонамидную группу, рифампицин, кетоконазол, фторцитозин, зидовудин, изониазид, такрин, тразодон, антагонисты кальция, β-адреноблокаторы и метилдофа вызывают диффузное поражение паренхимы печени, как при вирусных гепатитах.
• вВальпроевэя кислота, амиодарон, тетрациклин (при в/в введении) могут вызвать мелкокапельное отложение жиров в гепатоцитах и привести к печеночной недостаточности.

Лечение . Немедленно отменяют препарат, вызвавший поражение печени, и начинают симптоматическое лечение. Большинство больных поправляются в течение нескольких недель или месяцев. Однако при остром некрозе печени смертность остается высокой.

Стеатоз

Мелкокапельные скопления жиров в гепатоцитах, обусловленные прямым нарушением β-окисления в митохондриях, могут развиться при использовании тетрациклинов и вальпроевой кислоты. Крупнокапельные скопления жиров в гепатоцитах описаны при приёме тамоксифена и амиодарона. Сосудистые/синусоидальные поражения Некоторые препараты, например алкилирующие агенты, применяемые в онкологии, могут повреждать сосудистый эндотелий с развитием обструкции венозного оттока от печени. Длительный приём витамина А в чрезмерных дозах иногда сопровождается повреждением синусоидов и местным фиброзом, который способен привести к портальной гипертензии.

Фиброз печени

Повреждения печени, вызываемые большинством препаратов, обратимы. Фиброз развивается очень редко. Тем не менее метотрексат, помимо способности вызывать острое повреждение печени на начальных этапах терапии, при использовании способен привести к циррозу. Факторы, которые вызывают риск развития лекарственно-индуцированного фиброза печени включают предшествующую патологию печени и злоупотребление алкоголем.

Лекарственный холестаз

Изолированный холестаз (т.е. нарушение оттока жёлчи при отсутствии поражения печени) могут вызвать эстрогены [что нередко наблюдали ранее, когда для контрацепции использовали высокие дозы эстрогенов (по 50 мгк/сут)]. Современные препараты для пероральной контрацепции и заместительной гормональной терапии можно использовать при хронической патологии печени.

Такие препараты, как хлорпромазин и некоторые антибиотики, могут вызвать холестатический гепатит, характеризующийся воспалением и поражением жёлчных капилляров. Из антибиотиков изменения ФПП нередко вызывает амоксиклав. Анаболические стероиды, используемые культуристами, также могут вызвать холестатический гепатит. Некоторые препараты, например НПВС и ингибиторы ЦОГ-2, могут вызвать холестаз в сочетании с острым поражением паренхимы печени.

Лекарственный холестаз развивается при нарушении секреции желчи гепатоцитами. В основе этого может лежать изменение-физических и химических свойств мембран гепатоцитов, например, под действием эстрогенов и алкилированных по С17 производных тестостерона. Кроме того, лекарственные средства или их метаболиты могут вызывать холестаз за счет воздействия на цитоскелет гепатоцитов, ингибирования N + ,К + -АТФазы в мембранах клеток или иммунных реакций с повреждением гепатоцитов или мелких желчных протоков. Чаще всего Холестаз вызывают фенотиазины, трициклические антидепрессанты, эритромицин, карбамазепин, ципрогепта-дин, толбутамид, каптоприл, фенитоин, ТМП/СМК, сульфасалазин и гиполипидемические средства.

Диагноз . По клиническим и лабораторным признакам лекарственный холестаз может напоминать обструкцию внутри- и вне-печеночных желчных протоков, септический холангит или острый холецистит.

1. Клиническая картина. Характерны повышение температуры, боль, болезненность при пальпации верхней части живота (особенно в правом подреберье), желтуха и зуд. Может сильно повыситься уровень прямого билирубина (до 34- 513 мкмоль/л). Возможны также сыпь и другие проявления аллергических реакций.
2. Диагностика. Большинству больных выполняют УЗИ, чтобы исключить обструкцию желчных протоков. В сложных случаях могут потребоваться эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, чрескожная чреспеченочная холангиография или КТ.
3. Биопсия печени. Показанием к ней служит невозможность поставить диагноз с помощью описанных выше методов. Обычно выявляется холестаз, иногда с признаками воспаления. Могут присутствовать воспаление мелких желчных протоков, воспалительная инфильтрация портальных трактов и незначительный некроз гепатоцитов.

Лечение симптоматическое . Важно немедленно отменить гепатотоксичный препарат.

Смешанное поражение печени

У больных умеренно повышены активность сывороточных аминотрансфераз и ЩФ, а также уровень билирубина. По большей части это проявления гиперчувствительности к препаратам, возникающие лишь у немногих предрасположенных к ним лиц.

Фенитоин . Клиническая картина поражения печени напоминает инфекционный мононуклеоз. Повышается температура, увеличиваются лимфоузлы, печень болезненна при пальпации. При биопсии печени обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов и очаговый некроз гепатоцитов.

Хинидиг, аллопуринол, нитрофурантоин, дилтиазем и многие другие препараты вызывают гранулематозное воспаление с частичным некрозом гепатоцитов.

Подробный список гепатотоксичных препаратов и описание их воздействия на печень можно найти в статье Lewis.

Амиодарон

Недавно обнаружено, что три препарата, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, - амиодарон, пергексилин и диэтифен - вызывают поражение печени, напоминающее алкогольный гепатит.

Патогенез . У 20-40% больных амиодарон вызывает отложения в коже и в роговице, тиреотоксикоз или гипотиреоз, легочные инфильтраты и интерстициальный пневмосклероз, нейропатию, гепатомегалию с повышением активности сывороточных аминотрансфераз. При биопсии печени гистологическая картина напоминает алкогольный гепатит. Возможны разрастание желчных протоков, фиброз и цирроз печени. При электронной микроскопии видны фосфолипиды внутри вторичных лизосом. Показано, что амиодарон накапливается в лизосомах, содержащих кислые ферменты, где выступает в роли конкурентного ингибитора лизосомных фосфолипаз. В результате фосфолипиды не разрушаются, а накапливаются в лизосомах гепатоцитов. Связь между фосфолипидозом и развитием состояния, напоминающего алкогольный гепатит и цирроз, пока не ясна.

Амиодарон медленно выводится из организма и имеет большой объем распределения. Даже через несколько месяцев после отмены препарат обнаруживается в печени и его уровень в крови остается повышенным. Гепатотоксичность амиодарона клинически обычно не проявляется. Как правило, она развивается через год приема препарата, но иногда может появиться уже через месяц.

Диагноз . На поражение печени указывают гепатомегалия, умеренное повышение активности сывороточных аминотрансфераз и иногда повышенный уровень билирубина. Для окончательной постановки диагноза может потребоваться биопсия печени с гистологическим исследованием и электронной микроскопией материала.

Течение заболевания и лечение . Амиодарон отменяют и назначают симптоматическое лечение. Гепатомегалия со временем проходит, но поражение печени может прогрессировать, приводя к циррозу и его осложнениям.

Аспирин

Показано, что аспирин и другие салицилаты могут вызывать поражение печени у лиц с ревматическими заболеваниями и ДЗСТ, в том числе ревматоидным артритом и ювенильным ревматоидным артритом, ревматизмом, СКВ. Иногда страдают и здоровые люди, а также больные с неревматическими заболеваниям, например с ортопедическими нарушениями.

Патогенез . Важную роль, судя по всему, играют уровень препарата в крови (более 5 мг%) и длительность приема (от 6 сут до нескольких недель). По-видимому, поражение печени носит кумулятивный характер, поскольку проявляется лишь после многих дней приема аспирина в больших терапевтических дозах. Разовая передозировка аспирина практически никогда не приводу к поражению печени.

Ревматические заболевания и ДЗСТ могут повышать чувствительность печени к токсическому действию аспирина. Причиной могут быть гипоальбуминемия, в результате которой уровень несвязанного аспирина в крови выше, чем у здоровых людей; уже имеющееся нарушение функции печени; и, возможно, нарушение метаболизма салицилатов. В основе поражения печени в данном случае лежит скорее токсичность самих салицилатов, чем индивидуальная непереносимость их больными. Салицилат холина и салицилат натрия также обладают гепатотоксичностью. Поражение печени обычно легкое, острое и обратимое. Чтобы оно прошло, достаточно снизить дозу аспирина, не отменяя препарат полностью. Есть веские основания полагать, что на фоне вирусной инфекции у детей аспирин может вызывать синдром Рейе.

Клиническая картина . Симптомы поражения печени выражены слабо. У большинства больных оно вообще протекает бессимптомно, хотя некоторые жалуются на потерю аппетита, тошноту, неприятные ощущения в животе. Желтухи, как правило, не бывает.

Обычно поражение печени протекает легко, однако описаны случаи энцефалопатии, тяжелой коагулопатии и острого некроза печени со смертельным исходом. Данных о том, что аспирин вызывает хроническое поражение печени, нет.

Диагностика . Активность сывороточных аминотрансфераз обычно умеренно повышена. Активность ЩФ, как правило, в норме или повышена лишь незначительно. Сывороточный уровень билирубина повышался лишь в 3% описанных случаев.

Лечение симптоматическое . В большинстве случаев отменять препарат необязательно - достаточно снизить дозу так, чтобы сывороточный уровень аспирина не превышал 15 мг%.

Парацетамол

Парацетамол обладает обезболивающим и жаропонижающим действием; в терапевтических дозах его побочные эффекты, как правило, незначительны. Но в больших дозах он гепатотоксичен и может вызвать некроз печени.

Как правило, к поражению печени приводит разовая передозировка парацетамола (более 10 г) с целью самоубийства. Однако и многократный прием небольших доз препарата в лечебных целях может привести к тому, что общая доза окажется достаточно большой, чтобы вызвать поражение печени. При алкоголизме гепатотоксическое действие оказывают меньшие дозы парацетамола - разовая доза 3 г или прием в терапевтических дозах по 4-8 г/сут в течение 2-7 сут. Кроме того, неоднократный прием парацетамола в терапевтических дозах может вызвать гепатотоксичность при уже имеющемся заболевании печени, недоедании, тяжелом истощении.

Патогенез . Около 5-10% препарата окисляется до производных катехоламинов, а также β-гидрокси- и β-метоксипарацетамола. Еще 5-10% гидроксилируется микросомальными ферментами печени с образованием высокоактивного токсичного метаболита N-ацетил-п-бензохинонимина. В норме он связывается с цистеиновым остатком глутатиона в цитозоле гепатоцитов и выводится с мочой в виде тиоэфиров.

Риск поражения печени при приеме большой дозы парацетамола зависит от:

• возраста больного;
• общего количества принятого препарата;
• достигнутой сывороточной концентрации парацетамола;
• скорости его разрушения;
• запасов глутатиона в печени.

Возраст больного. У маленьких детей риск поражения печени при передозировке парацетамола значительно ниже, чем у взрослых.

Общее количество принятого препарата. Токсичная разовая доза парацетамола, как правило, превышает 15 г, однако в отдельных случаях токсичной может оказаться доза 3-6 г.

Запасы глутатиона в печени. Токсичность парацетамола во многом зависит от количества глутатиона в печени. Некроз гепатоцитов начинается, когда израсходовано более 70% глутатиона или когда запасы глутатиона снижены после голодания, при истощении либо после приема алкоголя.

Гепатотоксичность парацетамола при алкоголизме . На фоне алкоголизма поражение печени может развиваться даже при терапевтических дозах парацетамола. Причина в том, что длительный прием алкоголя индуцирует микросомальные ферменты печени, а сопутствующее алкоголизму истощение снижает способность организма связывать токсические метаболиты парацетамола из-за сниженного количества глутатион.

Локализация поражения печени . Поражение паренхимы печени обычно центролобулярное, что соответствует расположению ферментов, участвующих в метаболизме парацетамола. Синусоиды часто заполнены кровью и расширены к центру. Характерен обширный геморрагический некроз гепатоцитов с незначительной воспалительной инфильтрацией и без жировой дистрофии.

Диагноз

1. Клиническая картина. Через несколько часов после приема большой дозы (более 10 г) парацетамола у больного обычно возникает тошнота и рвота. Если одновременно с парацетамолом принимались транквилизаторы, возможна оглушенность. В течение суток тошнота и рвота проходят, и пострадавший выглядит здоровым.
2. Диагностика. Активность АлАТ и АсАТ обычно сильно повышена, активность ЩФ повышается не так значительно. В большинстве случаев быстро развиваются тяжелые нарушения свертывания, которые проявляются удлинением ПВ. Удлинение ПВ более чем вдвое по сравнению с нормой говорит о неблагоприятном прогнозе. Уровень билирубина обычно повышен лишь незначительно.
3. Тяжесть поражения печени может быть различной. Через 4- 18 сут после попадания парацетамола в организм может развиться токсическая дистрофия печени со смертельным исходом.
4. Поражение других органов..
5. Выздоровление. Если больной переживает острый период, то в течение 3 мес структура печени полностью восстанавливается.

Лечение

Лечение при передозировке парацетамола направлено на снижение всасывания препарата (назначают активированный уголь или холестирамин) и на ускорение его выведения (путем гемодиализа и гемосорбции). Ни один из этих методов не гарантирует успеха.

Ацетилцистеин . Поскольку для нейтрализации токсичных метаболитов парацетамола необходим глутатион, важно восполнить его запасы в печени. Для этого больным назначают ацетилцистеин, обеспечивающий организм предшественником глутатиона цистеином. Ацетилцистеин эффективен при назначении в первые 10 ч после передозировки парацетамола. Если после отравления прошло более 10, но менее 24 ч, ацетилцистеин все равно назначают, но эффективность его при этом заметно ниже. При приеме внутрь ацетилцистеин хорошо переносится большинством больных; он может вызывать небольшую тошноту и иногда рвоту. Если прием внутрь невозможен, препарат вводят в/в.

Схема лечения . Лечение начинают с установления факта отравления парацетамолом, определения количества попавшего в организм препарата и времени, прошедшего с этого момента. Если прошло менее суток, промывают желудок через назогастральный зонд большого диаметра. Больному назначают внутрь начальную дозу ацетилцистеина. Общая длительность лечения составляет 72 ч. В ходе лечения определяют сывороточную концентрацию парацетамола. Если при имеющейся сывороточной концентрации вероятно поражение печени, необходим полный курс лечения. Если же она ниже токсической, лечение можно прервать. Если больной плохо переносит ацетилцистеин внутрь, назначают противорвотное средство. При упорной рвоте после приема ацетилцистеина препарат вводят через назогастральный или назоеюнальный зонд. Можно также развести ацетилцистеин кока-колой, соком или водой в соотношении три к одному, чтобы легче было его пить.

При тяжелом состоянии больного проводят активное симптоматическое лечение как при тяжелом вирусном гепатите. Постоянно следят за основными физиологическими показателями, диурезом, функцией сердца и почек, картиной крови. Любые нарушения водно-электролитного баланса и КЩР немедленно устраняют.

По любым вопросам, связанным с лечением отравления парацетамолом, можно круглосуточно обращаться в Центр отравлений в Денвере по телефону 800-525-6115.

Хронический лекарственный гепатит

Хронический лекарственный гепатит могут вызывать такие препараты, как оксифенизатин, метилдофа, нитрофурантоин, дантролен, изониазид, пропилтиоурацил, галотан, сульфаниламиды. Каждый из них вызывает хронический гепатит очень редко, и общее количество случаев невелико. Тем не менее при подозрении на хронический гепатит обязательно собирают лекарственный анамнез.

Метилдофа очень редко вызывает хронический гепатит; однако не обнаруженная вовремя болезнь может прогрессировать и привести к хроническому активному гепатиту. Гепатит развивается через несколько недель лечения метилдофой, что предполагает роль реакций гиперчувствительности. Если заболевание распознано вовремя, после отмены препарата воспаление стихает.

Оксифенизатин - слабительное средство, в США снятое с производства, но все еще применяемое в Европе и Южной Америке, особенно женщинами. Оксифенизатин может вызывать острый и хронический гепатит, напоминающий хронический аутоиммунный («люпоидный») гепатит. Если не прекратить прием препарата, со временем может развиться цирроз печени. После отмены оксифенизатина лрогрессирование заболевания, как правило, прекращается, состояние печени может даже улучшиться.

Изониазид . У 20% больных в первые 2-3 мес лечения изониазидом повышается активность сывороточных аминотрансфераз и возникает легкое бессимптомное поражение печени. Но примерно в 1% случаев поражение печени бывает тяжелйм, вплоть до токсической дистрофии печени со смертельным исходом.

Патогенез . Полагают, что лекарственный гепатит вызывается гепатотоксическими промежуточными метаболитами изониазида. Препарат вначале ацетилируется, а затем превращается в ацетилфенилгидразин, отличающийся высокой гепатотоксичностью. Есть данные, что те, у кого высока активность ацетилирующих ферментов (например, большинство уроженцев Восточной Азии), чаще страдают гепатитом, вызванным приемом изониазида.

Клиническая картина . Симптомы гепатита, вызванного приемом изониазида, неспецифичны и напоминают вирусный гепатит. Характерны усталость, недомогание, потеря аппетита. У10% больных отмечается желтуха. Аллергические реакции, сыпь, увеличение лимфоузлов, артралгия и артрит возникают редко. Предрасположенность к гепатиту, вызванному изониазидом, выше у пожилых, особенно у женщин. В возрасте до 20 лет такой гепатит - редкость. В возрасте 20-35 лет риск повышается до 0,5%, 35-50 лет -до 1,5%, старше 50 лет -до 3%. Употребление алкоголя и прием препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, например рифампицина, повышает риск вызванного изониазидом гепатита. Продолжение приема препарата после появления симптомов гепатита усугубляет поражение печени, поэтому крайне важно в первые 1-2 нед после появления симптомов отменить препарат.

Лечение . Специфического лечения гепатита, вызванного приемом изониазида, не существует. Главное - прекратить прием препарата, после чего проводят симптоматическое лечение. Глюкокортикоиды в данном случае неэффективны.

Лекарственные препараты, противопоказанные при циррозе печени

При циррозе печени следует с осторожностью применять большинство анальгетиков, поскольку они могут провоцировать развитие осложнений. Не следует использовать НПВС, так как они обладают гепатотоксическими эффектами и могут усиливать печёночно-почечную недостаточность. При хронических заболеваниях не следует назначать парацетамол в дозах, превышающих 3 г/сут.

www.sweli.ru

7.2.1. Ãåïàòîòîêñè÷åñêèå ðåàêöèè, çàâèñÿùèå îò äîçû ëåêàðñòâ (îáëèãàòíûå)

Ñàëèöèëàòû. Ïðè èñïîëüçîâàíèè 2 ã ñàëèöèëàòîâ â ñóòêè ðàçâèâàåòñÿ ôîêàëüíûé ãåïàòîöåëëþëÿðíûé íåêðîç ó 2 /ç ïàöèåíòîâ. Áîëüíûå ñ íàðóøåííûì îáìåíîì êîëëàãåíà â ïå÷åíè îñîáåííî ÷óâñòâèòåëüíû ê ýòèì ïðåïàðàòàì. Ñòåàòîç ïå÷åíè, â òîì ÷èñëå ðàçâèòèå ñèíäðîìà Ðåéÿ, áûëî îáíàðóæåíî ó äåòåé, ëå÷åííûõ ñàëèöèëàòàìè.

Òåòðàöèêëèí. Áîëüøèå äîçû òåòðàöèêëèíà âûçûâàþò ïîðàæåíèå, ñõîæåå ñ êàðòèíîé îñòðîé æèðîâîé äèñòðîôèè ïå÷åíè ó áåðåìåííûõ, ñ öåíòðàëüíûìè è ïðîìåæóòî÷íûìè íåêðîçàìè è âïîñëåäñòâèè ñ æèðîâûìè âêëþ÷åíèÿìè â öèòîïëàçìå ãåïàòîöèòîâ. Âîçìîæíî ðàçâèòèå ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ýòîãî îñëîæíåíèÿ ñóòî÷íàÿ äîçà ïðåïàðàòà íå äîëæíà ïðåâûøàòü 2 ã ïðè ïðèåìå ÷åðåç ðîò è 1 ã ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè.

Àíòèìåòàáîëèòû. Ïîâðåæäàþùåå äåéñòâèå íà ïå÷åíü òàêèõ ïðåïàðàòîâ, êàê 6-ìåðêàïòîïóðèí, ìåòîòðåêñàò, óðåòàí, êàê èçâåñòíî, ïðèâîäèò ê èçìåíåíèþ áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé - ïîâûøåíèþ àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç è ÙÔ ñûâîðîòêè, çàäåðæêå áðîìñóëüôàëåèíà è î÷åíü ðåäêî ê ïîâûøåíèþ óðîâíÿ áèëèðóáèíà â ñûâîðîòêå êðîâè.  ÷èñëå ìîðôîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé ïå÷åíè îïèñàíû íåêðîçû è îæèðåíèå ãåïàòîöèòîâ, âîñïàëèòåëüíàÿ èíôèëüòðàöèÿ ñ ôèáðîçîì ïîðòàëüíûõ òðàêòîâ ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ìåòî-òðåêñàòà è 6-ìåðêàïòîïóðèíà; ìîæåò òàêæå ïîâðåæäàòüñÿ ýïèòåëèé ñîñóäîâ. Ïîðàæåíèå ïå÷åíè ðàçâèâàåòñÿ íå òîëüêî ñðàçó æå ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà, íî è â òå÷åíèå 3 íåä ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ; â ýòèõ ñëó÷àÿõ äåéñòâèå ïðåïàðàòà òðóäíî îòëè÷èòü îò åñòåñòâåííîãî òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ.

www.rusmedserver.ru

В статье освещены вопросы диагностики и лечения лекарственных поражений печени

В последние годы существенно возросло значение лекарственных поражений печени (ЛПП), с этой проблемой сталкиваются врачи всех специальностей. Сложность диагностики ЛПП заключается в том, что клинико-лабораторные проявления и гистологические признаки могут «симулировать» другие заболевания печени или накладываться на уже имеющиеся вирусные и/или алкогольные повреждения печени. В то же время ЛПП необходимо диагностировать в более ранние сроки, т. к. продолжающийся прием лекарственных препаратов способен многократно усилить тяжесть клинических проявлений и существенно повлиять на исход заболевания в целом.
По мнению А.О. Буеверова , «истинная распространенность лекарственных поражений печени остается и, по-видимому, останется неизвестной, однако можно констатировать, что в клинической практике данный диагноз формулируется неоправданно редко. Это обусловлено несколькими факторами, среди которых наиболее важное значение имеют:
1) нежелание пациента сообщать о приеме некоторых препаратов (антидепрессантов, нейролептиков и др.);
2) нежелание врачей документировать ятрогенные заболевания.
Общие факторы, предрасполагающие к появлению ЛПП, следующие:
1) назначение лекарственных средств в высоких дозах;
2) дозирование препарата без учета индивидуальных особенностей больного;
3) длительное лечение;
4) полипрагмазия;
5) заболевания печени любой этиологии;
6) фоновые системные заболевания (особенно заболевания почек).
Zimmerman в 1978 г. предложил относить вещества, вызывающие поражение печени, к одной из 2-х групп: 1) облигатные гепатотоксиканты и 2) повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов (идиосинкразические) .
Облигатные гепатотоксиканты вызывают предсказуемый дозозависимый эффект, как правило, воспроизводимый в опытах на экспериментальных животных.
У небольшой части людей лекарственные вещества, не проявляющие свойства гепатотоксикантов в эксперименте, тем не менее вызывают поражения печени. В основе явления лежат генетически детерминированные особенности метаболизма ксенобиотиков и иные причины повышенной восприимчивости организма к лекарственному веществу. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и не носит дозозависимый характер. Критерии, позволяющие различить эти формы, представлены в таблице 1. Но на практике четко провести различия между прямой гепатотоксичностью и идиосинкразией удается не всегда. Более того, у восприимчивых больных некоторые лекарственные соединения, которые прежде причисляли к аллергенам, по-видимому, непосредственно повреждают мембраны гепатоцитов через промежуточные токсические метаболиты.

Токсическое вещество может непосредственно воздействовать на структуру гепатоцита (метаболит парацетамола – N-ацетил-р-бензохинон) и/или оказывать опосредованное влияние на специфические метаболические реакции (например, торможение синтеза белка при применении цитостатических антибиотиков). Большинство прямых гепатотоксикантов вызывают дозозависимый некроз печени, часто при наличии влияний на другие органы (почки). Классическим препаратом с облигатным гепатотоксическим действием является парацетамол.
Основу токсического действия лекарственных веществ на печень составляют повреждения гепатоцитов. Механизмы, лежащие в основе гепатоцитотоксического действия лекарственных веществ (табл. 2), тесно связаны между собой, часто утяжеляют действие друг друга по типу «порочного круга».

Спектр клинических проявлений заболеваний печени, вызванных лекарствами, может быть чрезвычайно разнообразным, однако наиболее часто встречаются острые поражения по типу гепатита (приблизительно в 80% случаев). Хроническое ЛПП может быть самостоятельным заболеванием (например, при многолетнем приеме метилдофы), но обычно развивается как исход острого патологического процесса (при длительном поступлении лекарств или их комбинации).
Тяжесть течения лекарственно-индуцированных заболеваний печени варьирует от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (ФПН).
Помимо симптомов, характерных для заболеваний печени (желтуха, кожный зуд, «печеночные знаки», кровоточивость, увеличение печени и болезненность при ее пальпации), часто наблюдаются проявления общего характера (тошнота, абдоминальный дискомфорт, снижение аппетита, общая слабость, понижение трудоспособности). Хотя возможно развитие острой печеночной недостаточности, тем не менее в большинстве случаев лекарственные реакции – транзиторные и разрешаются самопроизвольно.
Латентный период при использовании гепатотоксичных дозозависимых препаратов, как правило, короткий (патологические проявления развиваются в пределах 48 ч от начала приема). В зависимости от степени повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) острое повреждение печени классифицируют как гепатоцеллюлярное (цитолитическое), холестатическое или смешанное, сочетающее признаки холестаза и цитолиза (табл. 3).

Чаще, в 2/3 случаев, встречается гепатоцеллюлярный тип повреждения. Повышение активности АЛТ до 5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как умеренная гиперферментемия; в 6–10 раз – как гиперферментемия средней степени, более чем в 10 раз – как высокая. При лекарственно-индуцированных заболеваниях печени повышение уровня АЛТ является наиболее чувствительным тестом ранней диагностики. При митохондриальных гепатоцитопатиях значительно повышается активность аспартатаминотрансферазы (АСТ). В зависимости от основного типа поражения печени клинические симптомы и изменения биохимических показателей могут варьировать в широких пределах.
Острый лекарственный гепатит разной степени тяжести , пожалуй, представляет собой наиболее часто встречающееся повреждение печени, вызванное лекарственными средствами. Как правило, он обусловлен реакциями идиосинкразии, риск развития лекарственного гепатита повышается при длительном и многократном применении препарата. В клинической картине в продромальном периоде преобладают диспепсические нарушения, астенический, аллергический синдромы. С развитием желтушного периода отмечаются потемнение мочи и осветление кала, выявляются увеличение и болезненность печени. Повышение аминотрансферазной активности и уровня ЩФ находится в прямой зависимости от цитолиза и распространения некроза печени. Увеличивается уровень γ-глобулинов в сыворотке. При отмене лекарственного препарата регресс клинической симптоматики происходит достаточно быстро. В ряде случаев лекарственный гепатит несет опасность ФПН, смертность при которой может достигать 70%. Острый лекарственный гепатит описан при назначении противотуберкулезных агентов (в особенности изониазида), аминогликозидов (стрептомицин, амикацин, рифампицин), гипотензивных препаратов (метилдофа, атенолол, метопролол, лабетолол, ацебутолол, эналаприл, верапамил), противогрибковых средств (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), такрина (обратимый ингибитор холинэстеразы, применяемый при болезни Альцгеймера), клоназепама (противосудорожное средство) .
Стеатогепатит . Кортикостероиды, тамоксифен и эстрогены могут выступать в качестве «пусковых» факторов стеатогепатита у предрасположенных лиц, например, больных диабетом, ожирением центрального происхождения или гипертриглицеридемией. Лекарственно-индуцированный стеатогепатит обычно развивается на фоне длительной фармакотерапии (более 6 мес.) и, по-видимому, связан с кумуляцией препаратов. Острые жировые изменения печени могут вызывать тетрациклины, НПВС, а также кортикостероиды, вальпроевая кислота и противоопухолевые препараты. Особенностью стеатогепатита, вызванного некоторыми лекарственными средствами, является его продолжающееся прогрессирование после отмены препарата.
Хронический лекарственный гепатит могут вызывать также повторные назначения нитрофуранов при рецидивирующей мочевой инфекции, клометацин, фенофибрат (гиполипидемическое средство), изониазид (туберкулостатик), папаверин, миноциклин (антибиотик группы тетрациклинов) и дантролен (мышечный релаксант, применяется для устранения мышечных спазмов при церебральном параличе, рассеянном склерозе и травмах спинного мозга). Хронический лекарственный гепатит чаще развивается у лиц, хронически употребляющих алкоголь.
Острый холестаз описан при применении препаратов разных фармакологических групп, в т. ч. эстрогенов, анаболических стероидов, тамоксифена, нейролептиков (хлорпромазин), статинов, антибиотиков (эритромицин, оксипенициллины, фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат), антиагрегантов (тиклопидин), антигистаминных (терфенадин) и противогрибковых средств (тербинафин), НПВП (нимесулид, ибупрофен), гипотензивных (ирберсартан) и антиаритмических препаратов (пропафенон) и др.
Изолированный гепатоцеллюлярный холестаз чаще наблюдается при применении половых гормонов и анаболических стероидов. Лекарственно-индуцированная холангиопатия (холестаз в мелких или междолевых протоках) может протекать остро и саморазрешаться после отмены препарата или, напротив, принимать затяжное течение, приводя к дуктопении, а иногда и билиарному циррозу.

Диагностика лекарственных поражений печени
Ранняя диагностика ЛПП представляет особую важность из-за высокого риска прогрессирования заболевания без отмены препарата. Возможность поражений такого рода учитывается при нарушении функции печени у пациентов, принимающих различные лекарственные препараты и препараты альтернативной медицины.
В связи с большим количеством малосимптомных лекарственно-ассоциированных заболеваний печени у больных, получающих гепатотоксичные лекарственные препараты, и при полипрагмазии целесообразно регулярно (не реже 1 р./2 нед., а при длительной терапии – 1 р./мес.) определять активность аминотрансфераз, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови. Если активность трансаминаз повышена более чем в 3 раза, препарат отменяют. Альтернативой отмены препарата, а также при необходимости продолжения лечения гепатотоксичным препаратом, является снижение дозы гепатотоксиканта с приемом перорального гепатопротектора. Препаратом выбора в такой ситуации являются лекарства на основе силимарина (Легалон). Показание к немедленной отмене препарата – появление у больного лихорадки, сыпи или зуда.
Основу диагностики ЛПП составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных препаратах с оценкой длительности и дозы получаемых средств, выяснением возможности их приема в прошлом. Следует обязательно уточнить ближайший анамнез, узнать, не имел ли место прием биологических активных добавок к пище. Они формально не являются лекарственными препаратами, однако обычно позиционируются в качестве средств лечения широкого спектра заболеваний, в т. ч. и болезней печени, при этом субстанции, входящие в состав подобных средств, нередко обладают выраженными гепатотоксичными свойствами (табл. 4).

Диагноз поражений печени, ассоциированных с лекарственными средствами, является в большинстве случаев диагнозом исключения. Вариант диагностического алгоритма представлен в таблице 5.

С помощью биохимических и иммунологических исследований, ультрасонографии (а в некоторых случаях и других методов лучевой диагностики) устанавливаются заболевания печени иной этиологии. Но следует помнить, что ЛПП может накладываться на «классическое» заболевание печени и изменять его течение. Попытка повторного воздействия лекарственного вещества недопустима по этическим соображениям. Диагноз подтверждается, если клинические симптомы, изменения биохимических показателей и гистологические признаки поражения печени исчезают или уменьшаются после прекращения приема лекарства. Биопсия печени может быть показана при подозрении на предшествующую патологию печени или при отсутствии нормализации биохимических показателей после отмены лекарственного препарата. Специфических гистологических изменений для ЛПП нет. Нередко обнаруживаются гранулемы, значительная примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона разграничения между участком некроза и непораженной паренхимы. При клинико-морфологических сопоставлениях обращает на себя внимание несоответствие выраженности и объема морфологических изменений с общим относительно удовлетворительным состоянием пациента и умеренными сдвигами показателей печеночных тестов.

Лечение лекарственных повреждений печени
Первым шагом в лечении лекарственно-ассоциированных заболеваний печени должна быть отмена лекарственного средства. В большинстве случаев отмена «виновного» препарата достаточно быстро приводит к существенному улучшению клинико-лабораторных данных.
Но в практической работе это подчас очень сложная для врача задача, например, при проведении химиотерапии у онкологических больных, комплексного противотуберкулезного лечения или лечения нервно-психических заболеваний, болезней суставов, сердца и т. д. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксических субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию.
В случае назначения врачом препарата с заведомо известным гепатотоксичным действием (парацетамол, химиотерапевтические средства) или повторного назначения курса медикаментозного лечения, при котором ранее отмечались отрицательные биохимические изменения печеночных проб, с первого дня лечения в терапию включают гепатозащитные средства (флавоноиды расторопши) (табл. 6).
В некоторых случаях предупредить ЛПП можно путем коррекции доз применяемых лекарственных средств. Например, у лиц, хронически употребляющих алкоголь, доза парацетамола не должна превышать 2 г/сут. При реакциях гиперчувствительности следует избегать препаратов, способных вызывать перекрестные аллергические реакции, т. е. представителей той же химической группы, например, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, галогенированных анестетиков и т. д.
Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований демонстрируют терапевтический эффект при лекарственно-ассоциированных заболеваниях печени некоторых препаратов из группы гепатопротекторов.
Само понятие «гепатопротекторы» по определению является нестрогим и достаточно произвольно трактуется разными специалистами. В наиболее распространенном понимании это класс препаратов, которые независимо от механизма действия повышают функциональную способность клеток печени к синтезу, дезинтоксикации и выведению различных биологических продуктов, поддерживают устойчивость гепатоцитов к различным патогенным воздействиям . Цели назначения гепатопротекторов при лекарственно-индуцированных заболеваниях печени – восстановление и/или поддержание гомеостаза печеночных клеток.
В клинической практике прежних лет в качестве гепатопротекторов применялись самые разные препараты, многие из которых оказались малоэффективными и вышли из употребления. В настоящее время при лекарственно-ассоциированных заболеваниях печени преимущественно используются лекарства, представленные в таблице 6.
Основные требования к «идеальному» гепатопротектору были сформулированы R. Preisig:
– достаточно полная абсорбция;
– наличие эффекта первого прохождения через печень;
– выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;
– возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
– подавление фиброгенеза;
– стимуляция регенерации печени;
– естественный метаболизм при патологии печени;
– экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
– отсутствие токсичности.
В практике терапевта, имеющего чаще дело с проявлениями умеренной гепатотоксичности медикаментов, целесообразно использовать не инфузионные, а пероральные формы гепатопротекторов, не требующие пребывания пациентов даже в условиях дневного стационара. Такому условию лучше всего отвечает оригинальный препарат на основе расторопши, содержащие максимальное количество силимарина. Силимарин – общее название химически связанных изомеров флавонолигнана из плодов расторопши. Основными биофлавоноидами в силимарине являются: силибинин, силидианин, силикристин, изосилибинин, среди которых силибинин обладает наибольшей биологической активностью. Полный спект действий силимарина на примере оригинального препарата Легалон отражен в таблице 8. Многочисленные исследования доказали, что силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым повышая защиту органа от окислительного стресса, поддерживая нормальную дезинтоксикационную функцию печени. Гепатопротективные свойства силимарина (силибинина) связаны не только с восстановлением собственных антиоксидантных систем печени. Силимарин и сам является антиоксидантом благодаря наличию в молекуле фенольной структуры. Силибинин связывает свободные радикалы в гепатоцитах и превращает их в менее агрессивные соединения. Тем самым прерывается процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) и не происходит дальнейшего разрушения клеточных структур. При этом он тормозит как образование малонового диальдегида – маркера оксидантного стресса, так и предотвращает действие ФНО-α на активацию реактивных форм кислорода, что также приводит к прерыванию процесса ПОЛ. Антиоксидантное действие силимарина и торможение реакций ПОЛ отчетливо продемонстрировано in vitro. Флавоноиды расторопши проявляют в 10 раз более высокую антиоксидантную активность, чем токоферол.
Механизм противовоспалительного действия силибинина связан с его способностью ингибировать липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты с подавлением синтеза активных медиаторов воспаления, особенно лейкотриенов В-4 в купферовских клетках. В большом количестве экспериментов была показана способность силимарина подавлять активацию NF-kB в клеточных культурах. NF-kB – ключевой регулятор воспалительных и иммунных реакций, который, связываясь с ДНК, вызывает экспрессию генов.
Важной направленностью метаболического действия флавоноидов расторопши является способность активизировать синтез белков и фосфолипидов и поддерживать процесс регенерации гепатoцитов. Силибинин стимулирует в гепатоцитах активность ядерной РНК-полимеразы А, форсирует транскрипцию и скорость синтеза РНК, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества рибосом и к активации биосинтеза структурных и функциональных белков.
Сравнительная характеристика силимаринсодержащих препаратов представлена в таблице 7.
Гепатопротектор Легалон, получаемый из плодов расторопши, включает максимальное количество силимарина и силибинина благодаря запатентованной технологии производства увеличения концентрации силибинина в лекарственном субстрате. Это позволяет достигнуть более высокой по сравнению с аналогичными препаратами биодоступности, т. е. удовлетворяет большинству требований, предъявляемых к гепатопротекторам.
При приеме внутрь препарат Легалон быстро растворяется и поступает в кишечник. После всасывания в кишке через систему воротной вены 85% силибинина через 45 мин поступает в печень и избирательно распределяется в гепатоцитах. В печени силимарин метаболизируется путем конъюгации, не образует активных метаболитов. 80% активного вещества при первом прохождении через печень выделяется с желчью в соединении с глюкуронидами и сульфатами. Вследствие деконъюгации в кишечнике до 40% силимарина, выделившегося с желчью, вновь реабсорбируется и вступает в энтерогепатическую циркуляцию. Максимальная концентрация в желчи в 100 раз выше, чем в плазме. Концентрация силибинина после многократного приема стабилизируется, и препарат в организме не накапливается.
Регенеративный механизм действия Легалона обусловлен возможностью образования комплекса со стероидными цитоплазматическими рецепторами и транспортируется внутрь ядра клетки, где активирует РНК-полимеразу А. При этом силибинин не оказывает влияния на скорость редупликации и транскрипции в измененных клетках с максимальным уровнем синтеза ДНК, что исключает возможность его пролиферативного действия.
Эксперты FDA 1 и EMEA 2 одобрили применение препарата Легалон в качестве гепатопротективного средства с доказанной способностью восстанавливать дезинтоксикационную функцию печени (табл. 8).

Легалоном следует сопровождать лекарственную терапию с первых дней лечения, т. к., по данным многочисленных исследований, более ранний старт гепатопротективной защиты значительно снижает риск хронизации заболевания.
Препарат целесообразно применять у больных с ЛПП с клиническими и биохимическими признаками активности профилактическими курсами при необходимости длительного приема гепатотоксичных препаратов (например, цитостатиков, НПВП, антиаритмических средств, антидепрессантов, контрацептивов и т. д.), при вынужденной полипрагмазии (особая группа риска – женщины после 40 лет). Лекарственную терапию пациентам с указанием в анамнезе на диффузные заболевания печени любой этиологии или страдающим алкогольной и никотиновой зависимостью следует также проводить в сочетании с приемом Легалона. Работникам вредных химических производств рекомендуется профилактический прием препарата.
Способы применения:
1. При ЛПП с умеренно выраженным цитолитическим синдромом: по 70 мг 3 р./сут в течение 3–4 мес.
2. При тяжелых ЛПП: 140 мг 3 р./сут 3–4 нед., с переходом на поддерживающие дозы 70 мг 3 р./сут 3–4 мес.
3. При хронических интоксикациях печени (лекарствами, промышленными, бытовыми гепатотоксичными соединениями): по 70 мг 3 р./сут курсами по 3–4 мес. 2–3 р./год.
4. При необходимости медикаментозной терапии пациентам с диффузными заболеваниями печени любой этиологии: 140 мг 3 раза на время проведения лечения и далее по 70 мг в течение 3–4 мес.
5. Для профилактики ЛПП работникам вредных производств: по 70 мг длительно.
Лечение ЛПП остается традиционно трудной проблемой для практических врачей. Отмена гепатотоксичного препарата зачастую невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента, либо без существенного ухудшения качества его жизни. Вместе с тем широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют достаточно оптимистично оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии лекарственно-индуцированных повреждений печени гепатопротекторами.

Заключение
В печени происходит метаболизм большинства лекарственных препаратов. При заболеваниях печени любой этиологии, при длительном применении препаратов, полипрагмазии нарушается ее способность метаболизировать лекарственные средства, поэтому при их назначении в обычных дозировках могут возникать неожиданные токсические реакции.
Возможность токсических эффектов лекарственных препаратов всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике печеночной недостаточности, желтухи, повышении уровня трансаминаз. К изолированному повышению маркеров цитолиза на фоне приема лекарств необходимо относиться с большой настороженностью, т. к. это может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени.
Выявление лекарственных гепатитов по-прежнему остается одной из самых трудных задач медицины. Диагноз устанавливается редко и, как правило, на стадии желтухи или гепатомегалии. Спектр клинических проявлений заболеваний печени, вызванных лекарственными веществами, чрезвычайно разнообразен, эти проявления часто имеют сходство с «классическими» формами печеночных болезней. Основу диагностики составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных средствах.
Следует иметь в виду (в связи с большим количеством малосимптомных ЛПП), что у больных, получающих потенциально гепатотоксичные лекарственные препараты, целесообразно регулярно определять активность аминотрансфераз, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови.
Для ускоренного восстановления структуры и функции печени используются гепатопротективные средства. Для амбулаторно-поликлинического звена целесообразно использовать пероральные формы медикаментов на основе силимарина с первого дня лекарственной терапии. Препаратом выбора из силимаринсодержащих гепатопротекторов является оригинальный гепатопротектор Легалон.

1 Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и ле-
карственных препаратов (FDA, Food and Drug Administration) – пра-
вительственное агенство, подчиненное Министерству здравоохра-
нения США.
2 Европейское агентство лекарственных средств (EMEA, European
Medicines Agency) – агентство по оценке лекарственных препара-
тов на их соответствие требованиям, изложенным в Европейской
фармакопее.

www.rmj.ru

Безусловно, никто не принимает лекарства специально для того, чтобы спровоцировать повреждения печени. И уж тем более врачи назначают препараты не с этой целью. Показания к применению гепатотоксичных медикаментов обычно строго обоснованы. Это могут быть инфекция, аутоиммунный процесс, патология сердечно-сосудистой системы или выраженный болевой синдром.

Целесообразность применения лекарственных средств с токсическим действием на печень определяется врачом после детального объективного исследования, анализа лабораторных показателей и тщательного сбора анамнеза. Вот почему так важно упоминать все сопутствующие и предшествующие болезни, в особенности, если гепатобилиарная система уже страдала ранее.

По этой же причине важно знать, какие медикаменты наиболее агрессивны по отношению к печени.

• Противотуберкулезные препараты.

Изониазид, рифампицин, стрептомицин и этамбутол имеют выраженное губительное влияние на печень, а назначение сразу нескольких препаратов, как того требуют протоколы лечения туберкулеза, серьезно ухудшает состояние «фильтра».

• Антибиотики:

1. Пенициллины. Яркие представители группы препаратов пенициллинового ряда, оказывающие наиболее выраженное гепатотоксическое воздействие, - оксациллин и амоксициллин. Вредное влияние на печень прописано в инструкции к оксациллину, однако стоит отметить, что при строгом соблюдении дозировки побочные эффекты возникают редко. Средняя суточная доза лекарства составляет 3 г, а прямой гепатотоксический эффект возникает при 5-6 г/сут.
2. Азтреонам, противомикробный препарат группы монобактамов. К числу его побочных эффектов относится гепатит.
3. Тетрациклины. Отрицательное влияние на печень оказывают все препараты этой группы. Они могут вызвать поражения печени различной степени тяжести, начиная с незначительных изменений в клетках, заканчивая их некрозом.
4. Макролиды. В сравнении с вышеперечисленными группами противомикробных средств макролиды редко поражают печень, и все же к побочным реакциям препаратов данной группы относят холестатический гепатит. Классическим примером поражения печени является токсический гепатит на фоне приема эритромицина.

• Салицилаты.

В эту группу входит лекарственный препарат, который часто и бесконтрольно используется в быту как средство от повышенной температуры, головной боли, а то и вовсе как дополнительный ингредиент консервации. Это всем известный аспирин. Другие препараты из группы салицилатов используются не менее широко: цитрамон и аскофен. Согласно исследованиям, более чем у половины пациентов, получающих 2 г препаратов из этой группы в сутки, наблюдалось развитие участков некроза в печени. К сведению: в стандартной таблетке цитрамона содержится около 250 мг ацетилсалициловой кислоты; таблетка аскофена содержит примерно 200 мг салицилатов, а аспирин выпускается в лекарственных формах по 100 и 500 мг.

• Нестероидные противовоспалительные средства.

Несмотря на то что салицилаты также относятся к противовоспалительным препаратам, действие на печень диклофенака, нимесулида и препаратов коксибов (целекоксиб, рофекоксиб) рассматривается отдельно. Степень поражения печени варьируется от бессимптомного повышения специфических ферментов печени до фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности. Отдельного внимания заслуживает парацетамол: половина случаев фульминантной формы печеночной недостаточности спровоцирована приемом именно этого препарата. Для ее развития достаточно 10-20 г парацетамола (одна таблетка содержит от 200 до 500 мг действующего вещества).

• Анаболические препараты.

Особенно опасны препараты для перорального приема, то есть таблетки. Чаще прием анаболических средств приводит к холестатическому гепатиту, хотя встречались и случаи некротических изменений в печени.

• Противогрибковые лекарства.

К ним относятся небезызвестные женщинам препараты против молочницы, а также медикаменты для лечения осложнений после приема антибиотиков: флуконазол, кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В.

• Контрацептивы.

Снова о женщинах: и эстроген, и прогестерон при пероральном приеме могут стать причиной холестатического гепатита.

• Сердечно-сосудистые препараты:

1. Блокаторы кальция - нифедипин, верапамил.
2. Ингибиторы ангитотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл).
3. Антиаритмики - прокаинамид, амиодарон.

• Статины.

Препараты, влияющие на липидный профиль, через 2-4 недели от начала приема провоцируют повышение активности специфических ферментов печени.

• Витамины А и В.

При несоблюдении режима приема или скомпрометированной гепатобилиарной системе эти витамины также оказывают токсическое воздействие на орган.

Начало лекарственного гепатита зависит от препарата, который вызвал поражение органа, дозировки средства, индивидуальной чувствительности и исходного состояния гепатобилиарной системы. В среднем первые симптомы токсического поражения появляются на первой неделе, при фульминантных формах процесс развивается за короткий промежуток времени. Для развития хронических форм требуется длительный прием лекарств. Так, амиодарон вызывает изменения в печени спустя годы от начала приема.

Острые лекарственные гепатиты делятся на цитолитические (при которых разрушаются клетки печени), холестатические (при которых нарушается отток желчи) и смешанные. Все они имеют сходные симптомы, а лабораторно различаются повышением активности разных ферментов.

К симптомам поражения печени относятся:

• Отсутствие аппетита.
• Тошнота, не связанная с приемом пищи, и рвота.
• Отрыжка с горечью.
• Потеря веса.
• Расстройства стула (диарея или запор).
• Умеренные тянущие боли в правом подреберье.
• Увеличение размеров печени.
• Болезненность при пальпации правого подреберья.
• Желтуха.
• Кожный зуд.
• Изменение окраски кала и мочи.

Перечисленные изменения может сопровождать лихорадка и астенический синдром - слабость, головная боль, вялость.

Лекарственный гепатит редко развивается у людей со здоровой гепатобилиарной системой, соблюдающих предписанный режим приема медикаментов. Напротив, наличие факторов риска не только удваивает шансы на токсическое поражение, но и усугубляет тяжесть такового.

К факторам-провокаторам медикаментозного гепатита относят нарушение белкового состава крови, возрастную низкую функциональную активность печени (гепатотоксическому влиянию лекарств в большей степени подвержены дети и пожилые люди), патологию почек и печени. Кроме того, чаще патология встречается у женщин.

Употребление алкоголя усиливает гепатотоксичность медикаментов в два раза. Так, для развития парацетамоловой печеночной недостаточности лицам, злоупотребляющим спиртными напитками, достаточно приема 5-10 г препарата.

Каждая мама знает о том, что аспирин можно давать детям только старше 12 лет, но не каждая знает, почему. Причина этой рекомендации специалистов ВОЗ заключается в том, что самый яркий представитель салицилатов способен вызывать развитие синдрома Рея.

Синдром Рея (белая печеночная болезнь) представляет собой тяжелое состояние, которое характеризуется сочетанным поражением головного мозга и печеночной недостаточностью. Мировая статистика гласит, что 50% случаев синдрома Рея заканчивались летально. При этом подавляющее большинство (около 90%) заболевших были дети младше 15 лет.

К симптомам белой печеночной болезни относятся:

• тошнота и многократная рвота, не приносящая облегчения;
• нарушения сознания различной степени тяжести (от незначительной дезориентации до комы);
• нарушения дыхания, возникающие часто у детей младшего возраста;
• гепатомегалия.

Как же защитить себя и своих детей от действия гепатотоксических лекарств? Запомните три золотых правила.

• Не заниматься самолечением.

Неоправданное самостоятельное назначение антибактериальных препаратов обсуждалось неоднократно, а вот бесконтрольное употребление «безобидного» разжижающего кровь аспирина остается без внимания. Любой химиотерапевтический препарат должен назначаться врачом с учетом сопутствующей патологии.

• Предоставлять врачу максимально полную информацию о перенесенных и хронических заболеваниях во время сбора анамнеза, а также об употребляемых препаратах.

Детализация состояния здоровья крайне важна, ведь всестороннее обследование организма перед назначением конкретного медикамента не целесообразно. В то же время информация о предшествующем заболевании может подсказать доктору, в каком направлении проводить исследование. То же касается и комбинации медикаментов: сочетание нескольких препаратов может вести к усилению или ослаблению их эффектов.

• Строго соблюдать предписанный режим дозировки медикаментов.

Дозировка лекарственных средств учитывает возрастные особенности и некоторые сопутствующие болезни. Самовольное превышение разовой или суточной дозы неизбежно приведет к негативным последствиям.

Для цитирования: Топчий Н.В., Топорков А.С. Гепатотоксичность – наиболее вероятные причины и возможности оптимальной коррекции Гептралом // РМЖ. 2013. №5. С. 249

Печень обеспечивает энергетические и пластические потребности организма, а также в значительной степени выполняет дезинтоксикационную функцию. На основании клинико-лабораторно-морфологических признаков выделяют следующие виды повреждений печени:
- митохондриальные поражения - развитие фиброза, иногда с выраженной пролиферацией желчных протоков. Обычно провоцируются лекарственными средствами (ЛС), парентеральным питанием;
- фиброз - развивается при большинстве лекарственно-индуцированных повреждений печени (ЛИПП). Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов;
- нарушение синтеза белка - белковая дистрофия гепатоцитов с вытекающими из этого функциональными, морфологическими и лабораторными последствиями. Развивается вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими примесями, алкоголь, ЛС, вирусные, микробные, интоксикационные воздействия;
- веноокклюзивная болезнь - развивается вследствие токсического действия некоторых растений (например, валерианы), входящих в состав пищевых добавок и продуктов, лечебных чаев, китайских препаратов, в том числе общеукрепляющих, снимающих стресс, используемых при бессоннице;
- холестаз гепатоканаликулярный - развивается под влиянием многих токсических, токсико-аллергических, токсико-иммунных воздействий: вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых, растительных, в том числе входящих в пищевые добавки, лечебные чаи и др.;
- повреждения печени, связанные с гипервитаминозами (в частности А). Морфологически это выражается в гиперплазии клеток Ито с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают ЛС, например группа антигипертензивных препаратов, реализующих свой эффект через цитохром Р450-11Д6, характеризующийся выраженным полиморфизмом. Особое место в этой группе занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, способные вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов;
- непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит, опосредованное через отек, «воспалительную» инфильтрацию, гипоксию, аллергию, идиосинкразию. При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение уровня трансаминаз;
- индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных механизмов .
Общепризнанной наиболее частой причиной гепатотоксичности является алкоголь. Алкогольная болезнь печени (АБП) включает в себя несколько вариантов повреждения паренхимы вследствие систематического злоупотребления алкоголем: стеатоз, алкогольный гепатит (АГ) и цирроз печени (ЦП). К основным факторам, предрасполагающим к развитию АБП, относятся количество употребляемого алкоголя, пол, генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя, нутритивный статус. При употреблении алкоголя в течение нескольких дней существует вероятность развития стеатоза печени - состояния, при котором в гепатоцитах накапливаются макровезикулярные включения триглицеридов. Как правило, заболевание клинически себя не проявляет, часто бывает случайной диагностической находкой. Значительно более тяжелой формой является АГ, манифестация которого обычно происходит после очередного алкогольного эксцесса. ЦП является терминальной стадией АБП.
Диагностика тяжелых форм АБП основана на уточнении анамнестических данных, указывающих на злоупотребление алкоголем, выявлении клинико-лабораторных признаков печеночной недостаточности, исключении прочих заболеваний печени. Доза алкоголя рассчитывается при помощи формулы Widmark: об.% × 0,8 = количество алкоголя в граммах на 100 мл напитка. Гепатотоксичными принято считать дозы алкоголя 40-80 г/сут. в пересчете на чистый этанол . Доказано, что на чувствительность к токсическому действию этанола и выраженность повреждения печени влияют такие факторы, как количество и длительность употребления алкоголя, тип употребляемых спиртных напитков, пол, этническая принадлежность и генетический полиморфизм ферментов, особенно алкогольдегидрогеназы, ацетальдегиддегидрогеназы и цитохрома Р 450. Жировая инфильтрация печени развивается приблизительно у 90% лиц, употребляющих около 60 г этанола в сутки . Кроме того, ожирение, синдром перегрузки железом, инфицирование вирусами гепатитов признаны факторами, ассоциированными с более тяжелым течением АБП . В исследованиях было показано, что даже в случае соблюдения абстиненции в 5-15% случаев наблюдается прогрессирование фиброза с последующей трансформацией в ЦП . Также было установлено, что при продолжении такими пациентами приема алкоголя в дозе более 40 г/сут. риск прогрессирования в ЦП возрастает до 30% . Нередко пациенты тщательно скрывают факт злоупотребления алкоголем. В подобной ситуации многие авторы рекомендуют при сборе анамнеза применять специальные анкеты-опросники, такие как CAGE, МAST (Michigan Alcoholism Screening Test) и AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) . В свою очередь распространенность гепатита С у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, достаточно велика и составляет более 25%. .
При объективном осмотре пациента с АБП обнаруживаются стигмы длительного злоупотребления алкоголем: контрактура Дюпюитрена, увеличение околоушных слюнных желез, признаки феминизации. Кроме того, физикальное обследование позволяет обнаружить расширение вен передней брюшной стенки, телеангиэктазии, отеки, асцит, увеличенную и часто болезненную при пальпации печень . К характерным лабораторным признакам АГ относится повышение уровня сывороточных трансаминаз. Как правило, уровень аспартатаминотрансферазы (АCТ) более чем в 2 раза превышает норму, но редко бывает >300 ЕД/мл, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) несколько ниже (индекс де Ритиса >2); имеют место лейкоцитоз, гипокоагуляция, гипоальбуминемия и гипербилирубинемия . В круг дифференциального диагноза при необходимости включаются: неалкогольный стеатогепатит, ЛИПП, острые вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, аутоиммунные заболевания печени, недостаточность α1-антитрипсина. Для исключения указанных заболеваний пациентам показано исследование вирусных маркеров, уровня аутоантител и показателей обмена меди. В ряде случаев, когда результаты лабораторных тестов сомнительны, встает вопрос о проведении биопсии печени, что связано с высоким риском осложнений у пациентов с гипокоагуляцией и асцитом .
В организме человека этанол окисляется до ацетальдегида при участии фермента алкогольдегидрогеназы и далее при участии ацетальдегиддегидрогеназы до ацетата. В обеих реакциях в качестве кофермента выступает никотинамиддинуклеотид (НАД), восстанавливаясь до НАДН. Меньшая часть этанола окисляется до ацетальдегида в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума системой микросомального этанолового окисления (МЭОС). Ацетальдегид способствует перекисному окислению липидов (ПОЛ), нарушению электронно-транспортной цепи в митохондриях, подавлению репарации ДНК и стимуляции синтеза коллагена. Усиленное ПОЛ приводит к прямому повреждению плазматических и интрацеллюлярных мембран из-за снижения содержания в них фосфатидилхолина. Следствием этого являются повышение проницаемости мембран и нарушение мембранного транспорта и функций рецепторов .
Гепатотоксичность нередко наблюдается в качестве довольно опасного побочного эффекта применения ЛС. Для врача ЛИПП являются сложной клинической проблемой в связи с широким спектром клинико-морфологических вариантов и отсутствием разработанных четких принципов терапии кроме отмены ЛС . Предположительно частота развития ЛИПП составляет 6-3,9 на 100 тыс. пациентов . Согласно мировой статистике, в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7 до 20% . В настоящее время прием ЛС является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени в развитых странах . Несмотря на то, что из-за повреждающего действия на печень многие ЛС были изъяты из применения или имеют значительные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксичность .
В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антибиотики (например, тетрациклинового ряда), противогрибковые препараты, противотуберкулезные средства, слабительные, амиодарон, метатрексат, стероиды, эстрогены, тамоксифен, нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен), противосудорожные, анестетики, психотропные, антидепрессанты . Гепатотоксичность является характерным осложнением высокоактивной антиретровирусной терапии с использованием ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека. Риск ее повышается при одновременном инфицировании вирусами гепатита В и С. Высокой гепатотоксичностью обладают и многие противоопухолевые средства. Гепатотоксические эффекты являются одной из главных причин снижения доз химиотерапевтических препаратов и отсроченных циклов химиотерапии - оба этих фактора ухудшают результаты лечения .
Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая ЛС, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика ЛС включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция ЛС или его метаболитов с мочой или желчью. В гладкой эндоплазматической сети гепатоцита с участием монооксигеназ, цитохром-С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит гидроксилирование или окисление ЛС с образованием токсических метаболитов (I фаза) . Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно - конъюгация их со многими эндогенными молекулами - глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (II фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (III фаза). Нарушение кинетики ЛС на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений, в первую очередь печени . При метаболизме ЛС образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкратического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов:
1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в течение нескольких дней от начала терапии;
2) иммуноопосредованные идиосинкратические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема ЛС в обычных терапевтических дозах.
Большинство ЛС вызывают идиосинкратические эффекты . К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относятся: наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазия (употребление одновременно трех и более ЛС, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, снижение массы тела, беременность, строгое вегетарианство, парентеральное питание, загрязнение окружающей среды тяжелыми металлами и диоксинами, а также неконтролируемое использование средств бытовой химии . Таким образом, гепатотоксичность может встречаться намного чаще, чем это предполагается врачом, особенно первичного звена здравоохранения.
Установлено, что печеночные клетки повреждаются преимущественно не столько самим ЛС, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежат в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняют тот факт, что определенное ЛС у разных пациентов может вызывать различные ЛИПП. При ЛИПП в патологический процесс обычно вовлекаются гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что обусловливает формирование большого разнообразия клинико-морфологических вариантов поражений печени . При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим или иммуноопосредованными эффектом ЛС. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих ПОЛ в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты (СГ) .
Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов с дальнейшей активизацией на наружных клеточных мембранах Т-клеток и продукцией аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и ЦП. ЛС и их метаболиты могут ингибировать митохондриальное β-окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и происходит накопление в клетке триглицеридов (ТГ). Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) с наличием стеатоза (функциональные пробы печени не изменены) или СГ (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения). ЛС и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно-клеточной дисфункции при отсутствии некрозов. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени. В основе формирования холестаза лежит блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков метаболитами ЛС. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно-индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП. В результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, формируется септальный фиброз и ЦП. Другие ЛИПП, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно .
Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого ЛС или альтернативных средств при исключении других причин, и в первую очередь вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна-Барра и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли ЛС в поражении печени учитываются следующие параметры :
1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксичности составляет от 5 до 90 дней (предположительно), 90 и более дней (определенно).
2. Скорость снижения нарушенных функций после отмены ЛС на 50% в течение 8 дней (очень предположительно), если повышенный уровень печеночных ферментов снижается в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней для холестатического поражения печени (предположительно).
3. Исключение других причин заболеваний печени.
4. Развитие аналогичных поражений печени (повышение уровня ферментов по крайней мере в 2 раза) при повторном введении ЛС, если это допустимо.
Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом ЛС при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия. Клинические проявления ЛИПП, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабовыраженной диспепсии (тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт) с незначительными изменениями результатов лабораторных тестов до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и в некоторых случаях развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции с появлением сыпи, лимфоаденопатии, эозинофилии. При использовании гепатотоксичных дозозависимых ЛС патологические эффекты развиваются в течение нескольких дней или недель от начала их приема и зависят от механизма влияния ЛС на печень. В свою очередь продолжительность латентного времени при использовании ЛС, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет несколько недель или месяцев.
Значимая роль в диагностике типа ЛИПП принадлежит оценке биохимических проб печени с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности. Маркером цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяются: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до 2-х норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная - с уровнем АЛТ, АСТ до 5 норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность - с содержанием АЛТ, АСТ свыше 5 норм с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина. Более 30 лет назад H. Zimmerman показал, что развитие желтухи при лекарственно-индуцированном гепатоцеллюлярном повреждении является чрезвычайно опасным признаком, увеличивающим вероятность летального исхода на 10%. С этого времени в качестве индикатора тяжелого лекарственного поражения печени был введен термин «Hy’s Rule» или «Hy’s law», который используется для обозначения ситуации, когда при использовании ЛС отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании с двукратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции (холестаза) или синдрома Жильбера . В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:
- некрозы гепатоцитов без холестаза и аутоиммунных нарушений, обусловленные усилением ПОЛ. Биохимические маркеры: повышение в сыворотке крови АЛТ, АСТ с нормальным содержанием щелочной фосфатазы (ЩФ), ГГТП, гамма-глобулинов;
- некрозы гепатоцитов с интралобулярным холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АС, ГГТП, возможно ЩФ, но не более двух норм;
- некрозы гепатоцитов с экстралобулярным (дуктулярным) холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТП, а также ЩФ в два и более раз;
- некрозы гепатоцитов аутоиммунного генеза. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, гамма-глобулинов в полтора и более раз, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), иммуноглобулинов.
Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза. Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко - уровня альбуминов. Общие критерии гепатотоксичности представлены в таблице 1. В таблице 2 представлены факторы, предрасполагающие к лекарственной гепатотоксичности.
Элиминация токсического фактора является важным моментом в ликвидации гепатотоксичности. Абстиненция является первоочередной и одной из основных терапевтических мер при любой форме АБП. Лечение ЛИПП сводится к отмене всех ЛС за исключением тех, которые нужны по жизненным показаниям. В качестве патогенетической терапии гепатотоксичности используются гепатопротекторы, подбор которых производится с учетом ведущего механизма развития заболевания . Патологические процессы в печени, при которых используются гепатопротекторы: некрозы и жировая инфильтрация гепатоцитов, холестаз интра- и экстралобулярный, фиброз. Основные гепатопротекторы, используемые в лечении как АБП, так и ЛИПП: урсодеоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды, силимарин, компоненты гепатоцеллюлярных метаболических циклов: α-липоевая кислота, адеметионин. При наличии высокой степени активности гепатита, а также иммуноопосредованных реакций используются глюкокортикостероиды .
Согласно результатам ряда работ , с точки зрения доказательной медицины к числу наиболее эффективных препаратов для коррекции гепатотоксичности относится аденозилметионин (S-аденозил-L-метионина). Аденозилметионин - природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина под воздействием фермента метионинаденозилтрансферазы. Это природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся в печени в количестве до 8 г/сут. и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, в наибольшей концентрации - в местах образования и потребления, т.е. в печени и мозге. Снижение биосинтеза печеночного аденозилметионина характерно для всех форм хронического повреждения печени. Впервые он был описан в Италии Г.Л. Кантони в 1952 г. На Российском фармацевтическом рынке впервые аденозилметионин появился под названием Гептрал.
В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях доказана эффективность аденозилметионина (Гептрала) как гепатопротектора, о чем врачи хорошо знают и поэтому применяют его именно в таком качестве. Выделяют 7 эффектов аденозилметионина: детоксикационный, антиоксидантный, холеретический, холекинетический, антидепрессивный, нейропротективный, регенерирующий . Большинство заболеваний печени сопровождается снижением активности этого энзима, что закономерно влечет за собой нарушения продукции аденозилметионина и хода биологических реакций . В печени аденозилметионин выступает в качестве необходимого структурного элемента в трех важных биохимических процессах: трансметилирование, транссульфирование и аминопропилирование. F. Hirata и соавт. продемонстрировали важность метилирования для обеспечения функции и целостности мембран гепатоцитов . Аденозилметионин (Гептрал) - это основной эндогенный донор метильной группы в биологических реакциях трансметилирования . Он участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белка, играет основную роль в синтезе полиаминов и является источником цистеина, необходимого для образования глутатиона - основного эндогенного гепатопротектора .
Глутатион выполняет ряд существенных функций, включая нейтрализацию свободных кислородных радикалов, обмен тиосульфида, хранение и перенос цистеина, конъюгацию и нейтрализацию реактивных метаболитов при биотрансформации ксенобиотиков . Недостаточное содержание глутатиона приводит к повышению восприимчивости к окислительному стрессу. В печеночных клетках недостаток его вызывает также инактивацию адеметионинсинтетазы, что служит причиной дальнейшего истощения глутатиона в печени . Кроме того, аденозилметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наряду с глутатионом таурин играет важную роль в детоксицирующей функции печени . В экспериментальных исследованиях продемонстрирована эффективность использования аденозилметионина (Гептрала) в лечении поражения печени, вызванного тетрахлоридом углерода, D-галактозамином, ацетоаминофеном, алкоголем и др. . В клинических исследованиях применение аденозилметионина (Гептрала) позволяло отложить трансплантацию печени и увеличить выживаемость у больных с алкогольным поражением печени . Кроме того, Гептрал дает благоприятный эффект при внутрипеченочном холестазе, развивающемся у беременных, и хроническом неалкогольном поражении печени. Установлено, что аденозилметионин также оказывает влияние на обмен оксида азота, уменьшая выработку индуцибельной NO-синтазы, и на цитокиновый баланс, сдвигая его в сторону противовоспалительных цитокинов. Как дополнительный положительный эффект можно отметить антидепрессивное действие аденозилметионина (Гептрала) .
Эффективность аденозилметионина (Гептрала) при лечении 220 больных с заболеваниями печени, подтвержденными биопсией, была доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Критериями включения были по меньшей мере двукратное повышение уровней общего и конъюгированного билирубина, активности ЩФ в сыворотке крови. Была доказана эффективность Гептрала в дозе 1600 мг в отношении клинико-лабораторных проявлений холестаза по сравнению с плацебо. Продемонстрирована также способность аденозилметионина (Гептрала) снижать литогенные свойства желчи по данным оценки индекса насыщения желчи холестерином . Также было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в которое были включены 123 пациента с алкогольным ЦП, разделенные на 2 группы, в течение 2 лет принимавшие 1200 мг аденозилметионина (Гептрала) или плацебо. Смертность и необходимость в трансплантации печени к концу лечения в основной группе составила 16% против 30% в группе плацебо (p=0,077), а у пациентов с тяжелым ЦП класса С по Child-Pugh (Чайлд-Пью) показатель составил 12% против 29% (p=0,025) .
Ряд проведенных работ показал высокую эффективность аденозилметионина (Гептрала) в лечении и профилактике лекарственной гепатотоксичности. Причем особую значимость имеют работы по коррекции ЛИПП при лечении онкологических больных, когда отмена препарата, вызвавшего лекарственную гепатотоксичность, значительно ухудшает эффективность лечения основного заболевания и, как следствие, прогноз жизни . В отечественном открытом клинико-биохимическом исследовании, проведенном в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, наблюдались 44 больных гемобластозами с печеночно-клеточной недостаточностью в результате лекарственной гепатотоксичности. В схемы лечения был включен аденозилметионин (Гептрал) в дозе 400-800 мг внутривенно либо внутримышечно или по 400-800 мг перорально 2 раза/сут. до устойчивой нормализации функционального состояния печени. Продолжительность курса лечения составила не менее 30 дней с продлением курса при необходимости. Пациентам с факторами риска гепатотоксичности Гептрал назначали на весь период химиотерапии. В период восстановления гемопоэза в отсутствие осложнений отмечены тенденция к снижению уровней маркеров синдромов холестаза и цитолиза (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин), нормализация уровня малонового диальдегида до исходных значений. Клиническое состояние пациентов начинало улучшаться к 8-14-му дню лечения и характеризовалось нормализацией ритма сна или значительным уменьшением дневной сонливости, улучшением памяти, общего самочувствия, ослаблением астенического синдрома и признаков депрессии, повышением антидиспепсического эффекта. У 50% больных нормализовались показатели психометрических тестов, у остальных пациентов - улучшились . Было отмечено, что протективное действие аденозилметионина (Гептрала) позволяет сократить число вынужденных изменений протоколов полихимиотерапии (ПХТ), связанных с поражением печени, у большинства больных .
Полученный эффект позволил данному коллективу авторов продолжить исследование в группе из 60 больных с увеличением дозы Гептрала до 800-1600 мг внутривенно или внутримышечно либо перорально в суточной дозе 800/1200-1600 мг. Назначение аденозилметионина (Гептрала) способствовало нормализации редоксного статуса со снижением уровней оксида азота, супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и повышением значений глутатиона и глутатион-S-трансферазы. На этом фоне отмечено достоверное снижение уровней маркеров цитолиза и холестаза . В продолжение изучения эффективности применения Гептрала для профилактики и лечения гепатотоксичности у онкологических больных в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН было проведено клиническое наблюдение по применению препарата в группе из 19 пациентов с различными злокачественными опухолями и нормальным исходным уровнем трансаминаз при лечении гепатотоксичности, индуцированной химиотерапией. Применение Гептрала в дозировке 400 мг 2 раза/сут. в течение 4 нед. у пациентов с I степенью гепатотоксичности на фоне ПХТ позволило полностью устранить проявления цитолиза у 83,3% пациентов без изменения схем ПХТ. Продление курса терапии еще на 2 нед. обеспечивало нормализацию сывороточных трансаминаз у 100% пациентов данной группы. Использование Гептрала в дозе 400 мг 2 раза/сут. стабилизировало уровень АЛТ и АСТ у больных со II степенью гепатотоксичности, удерживая уровень трансаминаз на нижней границе в данной группе. Это позволило пациентам получать ПХТ в полном объеме и в запланированные сроки. Для нормализации сывороточных трансаминаз у пациентов со II степенью гепатотоксичности курса терапии Гептралом был продлен до 2-4 мес. без отклонений от режима ПХТ. Гептрал при приеме внутрь по 400 мг 2 раза/сут. не вызывал побочных реакций и хорошо переносился больными. Таким образом, Гептрал был рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности, возникшей в процессе проведения цитостатической ПХТ .
Доказательной является также серия работ, проведенных итальянскими исследователями, посвященная профилактике и коррекции лекарственной гепатотоксичности у онкологических больных. D. Santini и соавт. в 2003 г. опубликовали результаты открытого исследования, которое проводилось среди онкологической популяции пациентов пожилого возраста (медиана возраста составила 63 года). В исследование включали больных со злокачественными опухолями и впервые развившейся на фоне ПХТ гепатотоксичностью; в качестве критерия гепатотоксичности рассматривалось повышение трансаминаз в пределах 2,5-4 норм. Пациентам назначался аденозилметионин в дозе 400 мг 2 раза/сут. во время и в интервале между курсами химиотерапии. В ходе исследования было выявлено снижение активности трансаминаз и ферментов холестаза более чем на 30% у каждого из пациентов, независимо от наличия или отсутствия метастатического поражения печени. В результате лечения снижение дозы химиопрепаратов потребовалось только одному больному, а отсрочка последующих курсов - только трем пациентам. При этом побочных эффектов аденозилметионина на фоне лечения отмечено не было. Защитный эффект сохранялся на протяжении последующих курсов химиотерапии, значительно снижая частоту переноса курсов или снижения дозы химиотерапевтических препаратов в связи с повышенным уровнем трансаминаз .
В другом рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании S. Nei и соавт. оценивали эффективность Гептрала для профилактики лекарственного гепатита, индуцированного иммуносупрессором циклоспорином. В исследование были включены пациенты с тяжелым экссудативным псориазом, которые были разделены на две равные группы. Пациенты первой группы дополнительно к основному лечению циклоспорином получали аденозилметионин (Гептрал) в дозе 400 мг 1 раз/сут.; пациентам второй (контрольной) группы метаболическая терапия не проводилась. В ходе исследования у половины пациентов контрольной группы было отмечено повышение трансаминаз и ЩФ, в то время как у пациентов основной группы повышения печеночных ферментов не было ни в одном случае, что позволило им успешно завершить курс лечения циклоспорином .
В 2011 г. опубликованы результаты ретроспективного исследования роли аденозилметионина в профилактике гепатотоксичности у 105 пациентов с колоректальным раком, получавших адъювантную терапию FOLFOX (фторурацил + кальция фолинат + оксалиплатин). Больные были рандомизированы в 2 группы: в группе сравнения они получали только ПХТ, в основной группе 60 пациентов в течение всего курса химиотерапии получали также аденозилметионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза/сут. внутривенно. Гепатотоксичность регистрировалась значительно и достоверно реже в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Соответственно, в первой группе перенос курса, снижение дозы препаратов или отмена лечения имели место у 71% больных, тогда как в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), нарушения протокола лечения были отмечены только в 14% случаев. К концу лечения аденозилметионином (Гептралом) выявлено достоверное снижение таких маркеров цитолиза и холестаза, как АСТ и АЛТ, ГГТП, общий билирубин. Уровни ЩФ и ЛДГ также имели тенденцию к снижению .
Подобный дизайн исследования применялся и при наблюдении за 78 больными метастатическим колоректальным раком. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: 46 больных получали бевацизумаб + режим XELOX (оксалиплатин + капецитабин) в течение 3 нед., а 32 пациентам помимо противоопухолевого лечения внутривенно вводили аденозилметионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза/сут. Медианы всех маркеров гепатотоксичности, кроме ЩФ, во второй группе были достоверно ниже, чем в первой. Как и в исследовании авторов , гепатотоксичность регистрировалась достоверно реже в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Изменение протокола лечения в виде переноса курса, снижения дозы, отмены химиотерапии в первой группе регистрировалось у всех 100% больных против 37,5% во второй группе .
Эффективность Гептрала также была продемонстрирована в отечественном ретроспективном многоцентровом исследовании «случай-контроль» на модели комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы (РМЖ). Проведен анализ более 4200 архивных историй болезни и 2900 амбулаторных карт больных РМЖ в 4 клиниках Москвы и Самары с 1993 по 2003 г. В исследование были включены 1643 больных, пролеченных/проконсультированных в соответствии с медико-экономическими стандартами РМЖ. Всего острая гепатотоксичность в соответствии с критериями Национального американского института по изучению рака при обязательных визитах была выявлена у 439 (26,7%) больных. Только у 158 (36,0%) пациенток из их числа в связи с выявленной во время плановых визитов гепатотоксичностью были приняты меры по ее коррекции. Полученные данные позволили сделать вывод о высокой частоте лекарственной гепатотоксичности при проведении ПХТ у онкологических больных, что требовало проведения корригирующего назначения гепатопротекторов. В ходе исследования была получена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности применения Гептрала для данных больных. Подтверждена целесообразность назначения препарата пациентам с факторами риска гепатотоксичности. Авторы определили наиболее эффективным двухэтапное назначение Гептрала: вначале внутривенное введение с последующим переходом на пероральный длительный прием .
Известно, что при АБП имеет место снижение активности фосфатидилэтаноламинметилтрансферазы. В норме фосфатидилхолин образуется из фосфатидилэтаноламина путем метилирования при участии аденозилметионина. Кроме того, у больных АБП содержание аденозилметионина в печени снижено уже на стадии стеатоза, при этом активность S-аденозилметионинсинтетазы остается нормальной . Уменьшение количества аденозилметионина коррелирует с показателями оксидативного стресса, такими как повышение уровня 4-HNE (один из токсичных альдегидов) и снижение уровня глутатиона, что ассоциировано с повреждением митохондрий. В организме аденозилметионин образуется в процессе превращения метионина при участии АТФ и фермента S-аденозилметионинсинтетазы в гомоцистеин и антиоксиданты цистеин и глутатион. В результате этих эффектов повышается элиминация из гепатоцитов свободных радикалов и других токсических метаболитов . С другой стороны, в патогенезе АГ важную роль играет транслокация липополисахаридов через кишечную стенку. Липополисахарид в комплексе с липополисахаридсвязывающим белком взаимодействует с CD14 на мембране клетки Купфера.
Основываясь на результатах экспериментальных и клинических исследований, было спланировано известное исследование J.M. Mato для оценки эффективности лечения аденозилметионином (1,2 г/сут.) у 123 пациентов с алкогольным ЦП в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании на протяжении 24 мес. У 84% больных диагноз был подтвержден гистологически. При оценке тяжести ЦП 75 пациентов отнесены к классу А по Чайлду-Пью, 40 - к классу В и 8 - к классу С. Эффективность лечения оценивалась на основании показателей выживаемости или проведения пересадки печени за период менее 2 лет. Общая смертность составила в конце исследований 16% в группе приема аденозилметионина и 30% в группе плацебо, хотя разница не была статистически достоверной. При исключении из группы с приемом аденозилметионина больных с продвинутым ЦП (класс С) показатель «общая смертность - пересадка печени» стал достоверно выше в группе плацебо по сравнению с леченными аденозилметионином (р=0,046). Эти результаты подтверждают, что длительное применение аденозилметионина может улучшить выживаемость или удлинить сроки пересадки печени у пациентов с алкогольным ЦП, особенно с компенсированной и субкомпенсированной стадиями. Таким образом, применение адеметионина у больных с АБП уменьшает повреждение печени за счет предотвращения снижения уровня эндогенного аденозилметионина и глутатиона. Оптимальным является назначение аденозилметионина пациентам c компенсированным и субкомпенсированным ЦП и более легкими формами АБП.
Лечение рекомендуется проводить длительно - от нескольких месяцев до года и более. При длительном применении аденозилметионин улучшает жизненный прогноз больных с АБП . Клинические исследования свидетельствуют о том, что использование Гептрала в лечении АБП повышает уровень глутатиона в ткани печени, а также положительно влияет на выживаемость этих пациентов (особенно при тяжелых формах болезни). У больных алкогольным ЦП классов А и В (по классификации Чайлд-Пью) применение Гептрала приводит к снижению летальности с 29 до 12% .
Лечебная тактика при АГ легкой и средней степени тяжести была определена следующим образом. Больные АГ легкой и средней степени тяжести с DF<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Важным аспектом использование Гептрала является его антидепрессивное действие, т.к. эмоциональные проблемы возникают практически у каждого злоупотребляющего алкоголем пациента с симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. Нередко депрессия сопровождает заболевания, требующие приема ПХТ и ряда других длительно употребляемых медикаментов, что связано как с основным заболеванием, так и побочным действием некоторых ЛС . Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, 4-5% населения земного шара страдают депрессией, при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15-20%. По данным различных авторов, от 60 до 85% хронических заболеваний пищеварительной системы сопровождаются эмоциональными расстройствами разной степени выраженности. Особое место в структуре депрессий у рассматриваемой группы больных занимают маскированные (соматизированные) депрессии, в клинической картине которых на первый план выступают соматические симптомы, а психопатологические проявления остаются в тени, т. е. депрессивный аффект скрывается за разнообразными телесными ощущениями. Депрессивные состояния - как явные, так и маскированные - являются широко распространенными в гастроэнтерологии, где их частое сочетание с функциональной гастроинтестинальной патологией и хроническими диффузными заболеваниями печени существенно затрудняет лечение и снижает качество жизни больных. Основой лечения депрессии является адекватный по длительности прием антидепрессантов .
При этом антидепрессанты сами могут оказывать гепатотоксическое действие. По выраженности данного эффекта препараты можно разделить на три группы: с низким риском гепатотоксического действия (пароксетин, циталопрам, миансерин, тианептин - эти препараты могут назначаться больным с сопутствующей тяжелой патологией печени в обычных дозах); с умеренным риском (амитриптилин, тразодон, флуоксетин, моклобемид - их можно назначать пациентам с тяжелой патологией печени в уменьшенных суточных дозах); с высоким риском гепатотоксического действия (сертралин).
Гептрал сочетает свойства гепатопротектора и обладает выраженной антидепрессивной активностью; более того, он рассматривается как атипичный антидепрессант-стимулятор. Антидепрессивная активность аденозилметионина (Гептрала) известна более 20 лет, однако общая концепция, которая объясняла бы механизм антидепрессивного действия этого соединения, до сих пор не разработана. Очевидно, что он отличается от механизма действия антидепрессантов всех известных на сегодня химических групп. Аденозилметионин (Гептрал) принято относить к атипичным антидепрессантам, а его нейрофармакологические свойства связывать со стимулированием образования нейромедиаторов .
Первые наблюдения, подтверждающие эффективность аденозилметионина при депрессии, были опубликованы в 1970-х гг. Клинические исследования были выполнены в Германии, Италии, Великобритании и США. Результаты подтвердили, что при внутривенном или внутримышечном введении Гептрал значительно эффективнее плацебо. В некоторых исследованиях обнаружено, что пероральный аденозилметионин в суточной дозе 1600 мг обладает эффективностью у пациентов с депрессией . В настоящее время Гептрал используется в психиатрической практике именно как антидепрессант для лечения депрессий, алкоголизма, наркоманий и аффективных расстройств.
Метаанализ результатов 19 сравнительных клинических исследований с участием 498 больных, страдающих депрессиями разной степени тяжести, подтвердил статистически достоверное превосходство терапии Гептралом по сравнению с плацебо (на 38-60%). Гептрал статистически значимо превосходил по эффективности плацебо и при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину, отличаясь от последнего способностью прерывать рецидивы и отсутствием побочных эффектов . Практически все исследователи отмечали более быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия Гептрала (1-я и 2-я недели соответственно) по сравнению с традиционными антидепрессантами, особенно при парентеральном применении.
В открытом многоцентровом клиническом исследовании у 195 больных с депрессией ремиссия наступила через 7-15 дней парентерального введения препарата в дозе 400 мг/сут. Наиболее отчетливо положительный эффект терапии проявлялся при соматизированной депрессии. Клинические признаки улучшения отмечались со 2-й нед. лечения, что выражалось редукцией соматизированных расстройств и собственно гипотимии. Субъективно действие Гептрала характеризуется нормализацией мышечного тонуса, повышением активности, улучшением переносимости физических нагрузок, восстановлением способности испытывать удовольствие. Препарат рекомендовано использовать в терапии непсихотических депрессий, в частности астенических. Поэтому аденозилметионин (Гептрал), особенно с учетом его соматотропного действия, относится к числу средств, предпочтительных для использования в общемедицинской практике. Препарат рекомендован для лечения депрессий в суточных дозах 400-1600 мг, однако в некоторых случаях для достижения антидепрессивного действия требуется суточная доза свыше 3000 мг. Антидепрессивные свойства придают Гептралу особое значение у лиц, страдающих алкогольной зависимостью и в связи с дисфорическими состояниями и другими аффективными расстройствами, осложняющими симптомы отмены психоактивных веществ .
Таким образом, проблема гепатотоксичности является достаточно актуальной. Основным методом лечения данной патологии является элиминация гепатотоксических агентов. Для быстрого восстановления структуры и функций печени используются гепатопротективные средства, подбор которых основан на учете основных патогенетических механизмов развития и характера морфологических изменений в печени . Во многих случаях врач сталкивается с проблемой невозможности отмены основного ЛС, вызвавшего лекарственное поражение печени. Гептрал может быть рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности любой этиологии.

Литература
1. Абдурахманов Д.Т., Моисеев С.В. Лекарственные поражения печени // Фарматека. - 2011.- № 17.- С. 67-73.
2. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2002. - Т. 12, № 4. - С. 21-25.
3. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени. - РМЖ.- 2001. - Т. 9, № 2. - С. 61-64.
4. Буеверов А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2001.-№3.
5. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени. Учебно-методическое пособие. - М.: Институт усовершенствования врачей. ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2010. - 64 с.
6. Выборных Д.Э., Кикта С.В. Лечение депрессий в гастроэнтерологической практике // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2010.- № 6 .- С. 21-28.
7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. - М.: Литтера, 2007. - С. 85-118.
8. Игнатова Т.М. Лекарственные поражения печени // Клин. фармакология и терапия (прил. Гепатологический форум). - 2008.- № 2. - С. 2-8.
9. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. Пути метаболизма и применения Гептрала при хронических заболеваниях печени // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. - 2002. - № 2. - C. 62-65.
10. Казюлин А.Н. и др. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции // Фарматека. - 2012. - № 8.- С. 1-7.
11. Ковтун А.В и др. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение // Лечащий врач. Гастроэнтерология. - 2011. - № 2. - С. 2-7.
12. Ларионова В. Б. и др. Возможности коррекции нарушений печеночного метаболизма при химиотерапии онкогематологических больных // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 5. - С. 1-7.
13. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Перспективы применения гептрала при гемобластозах // Фарматека. - 2012. - № 20 (253).- спецвыпуск «Онкология».
14. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. - 2008.- № 3.
15. Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность // Клин. фармакология и терапия. - 2005. - Т. 14, № 1. - С. 10-14.
16. Подымова С.Д. Адеметионин: фармакологические эффекты и клиническое применение препарата // РМЖ. - 2010.- Т.18, № 13.- С. 800-804.
17. Сиволап Ю.П. Гепатопротекторы в наркологической практике // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - Вып.2, № 5.- С. 49-50.
18. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Эффективность Гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией // Фарматека. - 2010.- № 6.- С. 1-5.
19. Топорков А.С. Алгоритм диагностики и лечения токсических и алкогольных поражений печени // РМЖ.- 2004.- Т.12, №7 (207). - С. 445-446.
20. Хобейш М.М. Гептрал в терапии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009.- № 3.
21. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Т.Апросиной, Н.А.Мухина. -М: Гэотар Медицина, 1999.- С. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severs drug-induced liver disease // Hepatology. 2005. Vol. 42. P. 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. Specific loss of the high-molecularweight form of S-adenosyl-L-methionine synthetase in human liver cirrhosis // Hepatol. 1988. Vol. 8. P. 1530-1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. et al. For the DILIN Study Group. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States // Gastroenterology. 2008. Vol. 135. P. 1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Histological changes in human liver biopsies from chronic alcoholics // Acta Pathol. Microbiol. Scand. A. 1972. Vol. 80. P. 557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Evidence that S-adenosylmethionine and N-acetylcysteine reduce injury from sequential cold and warm ischaemia in the isolated perfused rat liver // Transplantation. 1994. Vol. 57. P. 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. et al. Hepatotoxicity of chemotherapy // Semin. Oncol. 2006. Vol. 33(1). P. 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study // Gastroenterol. 1990. Vol. 99(1). P. 211-215.
29. Frezza M., Terpin M. The use of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of cholestatic disorders. A meta - analysis of clinical of clinical trials // Drug Invest. 1992. Vol. 4(4). P. 101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie С., Di Padova C. The use of ademethionine (SAMe) in the treatmen of cholestatic liver disorders: meta-analvsis of clinical trials / Мato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A., ed. Methionine Metabolism: Molecular Mechanism and Clinical Implications. - Madrid CSIC Press, 1992. P. 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Identification and properties of two methyltransferases in conversion of phosphatidylethanolamine to phosphatidylcholine // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1978. Vol. 75. P. 1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Prospective surveillance of acute serious liver disease unrelated to infectious, obstructive, or metabolic diseases: epidemiological and clinical features, and exposure to drugs // J. Hepatol. 2002. Vol. 37. P. 592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Hyponatremia and Mortality among Patients on the Liver-Transplant Waiting List // NEJM. 2008. Vol. 359, № 10. P. 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. The hepatic glutathione system influences of xenobiotics // Exp. Pathol. 1990. Vol. 38. P.145-164.
35. Lieber Ch. Alcoholic liver disease: new insighs in pathogenesis lead to new treatment // J. Hepatol. 2000. Vol. 32 (suppl. 1). P. 113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alcoholic Hepatitis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 2758-2769.
37. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-Adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // J. Hepatol. 1999. Vol. 30. P. 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of depression: a review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76, № 5. P. 1158-1161.
39. Mendenhall C.L. Anabolic steroid therapy as an adjunct to diet in alcoholic hepatic steatosis // Am. J. Dig. Dis. 1968. Vol. 13. P. 783-791.
40. Mendenhall C.L. Alcoholic hepatitis // Clin. Gastroenterol. 1981. Vol. 10. P. 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. Vol. 19, № 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M, Falk W.E. et al. The antidepressant potential of oral S-adenosyl-l-methionine // Acta Psychiatr. Scand. 1990. Vol. 81, N 5. P. 432-436.
43.O`Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines // Hepatol. 2010. Vol. 51, N 1. P. 307-328.
44.Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug-induced liver injury in the United States // Liver Transplantation. 2004. Vol. 10. P. 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. 5-аденозилметионин (гептрал) в лечении поражения печени, вызванного химиотерапией // Фарматека.- 2007. Онкология ASCO.- С. 1-5.
46. Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. et al. Alcohol consumption and alcoholic liver disease: evidence of a threshold level of effects of ethanol // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1993. Vol. 17. P. 1112-1117.
47. Sgro C. , Clinard F., Ouazir K. et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatol. 2002. Vol. 36. P. 451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. et al. Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictors of development of cirrhosis // Lancet. 1984. Vol. 2. P. 241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. et al. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOXinduced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen // Exp. Opin. Drug Saf. 2011. Vol. 10(3). P. 345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. The role of S-adenosylmethionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatinbased regimen // Supp. Care Cancer. 2012. Vol. 20(1). P. 135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Etiology of new-onset jaundice: how often is it caused by idiosyncratic drug-induced liver injury in the United States // Am. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 102. P. 558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J. // Clin. Gastroenterol. and Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 p.