Главная Роды Рак поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы - симптомы и лечение Этиология и патогенез рака поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы - симптомы и лечение Этиология и патогенез рака поджелудочной железы

- одно из наиболее коварных заболеваний, которые отличаются трудностями диагностики на ранних стадиях. До настоящего времени он относится к фатальным заболеваниям. Когда рак поджелудочной железы проявляет себя какими-либо симптомами, выполнять радикальную операцию в большинстве случаев уже поздно. В последнее время благодаря внедрению методов визуализации поджелудочной железы-ультразвукового метода, компьютерной томографии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии - диагностические возможности выявления ранних стадий заболевания значительно расширились. Важным является знание эпидемиологии заболевания и предраковых состояний, использование которых в условиях периодического контроля за больными может способствовать ранней диагностике.

Еще до недавнего времени частота рака поджелудочной железы занимала 5-е место, а в настоящее время вышла на 2-3-е место среди раковых заболеваний органов пищеварения после рака желудка и толстой кишки. Частота заболеваемости раком поджелудочной железы в различных регионах мира неодинакова. В США она значительно возросла и занимает 2-е место после рака легких. По данным многих авторов, рак поджелудочной железы чаще встречается у мужчин и стоит на 4-м месте после рака легких, толстой кишки и предстательной железы, а у женщин - на 5-м месте после рака молочной железы, толстой кишки, легких и половых органов.

Этиология и патогенез рака поджелудочной железы

Среди факторов риска выделяют эндогенные и экзогенные. К эндогенным факторам относят возраст, пол, этнические факторы, сахарный диабет, хронический панкреатит, генетическую предрасположенность. Раком поджелудочной железы
болеют лица пожилого и старческого возраста. Рак поджелудочной железы до 40 лет является редкостью, его частота резко возрастает с возрастом. Болеют чаще мужчины, в среднем соотношение составляет 1:2, но оно четко зависит от возраста: чем старше больные, тем различие меньше. Это связано с более длительной продолжительностью жизни у женщин по сравнению с мужчинами.
Имеются сведения об этнических различиях частоты заболевания. Так, в США негры болеют раком поджелудочной железы в 2 раза чаще, чем представители белой расы. Заболеваемость в северных странах Европы выше, чем в южных. Особенно высока частота рака поджелудочной железы в Израиле и на Гавайских островах. Считают, что такое различие обусловлено особенностями питания.
Частота рака поджелудочной железы у больных сахарным диабетом выше, чем в остальных группах (особенно у женщин). Женщины, страдающие сахарным диабетом, в 2 раза чаще болеют раком поджелудочной железы, чем те, у которых нет сахарного диабета.
Развитие рака поджелудочной железы сопряжено с хроническим панкреатитом. Перифокальное воспаление возле опухоли может занимать большее место, чем сама опухоль, а ранняя симптоматика рака чаще всего вызвана наличием явлений панкреатита.
Среди экзогенных факторов риска развития рака поджелудочной железы особое место занимает курение. Ретроспективные исследования свидетельствуют о том, что частота рака поджелудочной железы среди курящих в 2 раза выше, а у заядлых курильщиков еще выше. При посмертных исследованиях ткани поджелудочной железы у курильщиков выявлены гиперпластические изменения в протоках поджелудочной железы, которые можно отнести к предраковым состояниям. Считают, что этому процессу способствуют нитрозамины и канцерогенные метаболиты табака.

Развитию рака поджелудочной железы способствует алкоголь , так как он является одной из основных причин возникновения хронического панкреатита. Имеются также сведения о том, что злоупотребление кофе также приводит к возрастанию частоты рака поджелудочной железы. В то же время крепкий чай, который содержит то же количество кофеина, что и кофе, не ведет к учащению заболевания. Это позволяет сделать заключение о том, что канцерогенное влияние оказывает не сам кофеин, а какие-то другие вещества, содержащиеся в кофе.
На распространенность рака поджелудочной железы влияет также фактор питания. Статистические исследования показывают, что диета, распространенная в западных странах, в большей степени способствует развитию рака, чем питание с низким содержанием мяса, например, в Японии.

Рак поджелудочной железы наиболее генетически изученный рак. Известны 4 гена, ответственные за развитие опухоли. Это онкогены, которые кодируют белки, контролирующие рост клетки. При раке поджелудочной железы в крови можно определить карбогидратный антиген - СА-199.

Гистологически рак поджелудочной железы чаще всего представлен аденокарциномой, в большинстве случаев исходящей из эпителия ее протоков. Рак поджелудочной железы в основном классифицируют по месту возникновения, величине и распространенности, а также по результатам ЭРХПГ.

По расположению выделяют:
рак головки поджелудочной железы,
рак тела поджелудочной железы,
рак хвоста поджелудочной железы,
рак тела и хвоста поджелудочной железы,
тотальный рак поджелудочной железы.
Рак поджелудочной железы чаще локализуется в ее головке (в среднем 70-75 % случаев), теле (в 14-15 % случаев), теле и хвосте (в б-7 % случаев), а также тотально (в 3-4 % случаев).
По величине и распространенности выделяют следующие стадии рака:
I стадию - опухоль в диаметре не более 3 см;
П стадию-опухоль в диаметре более 3 см, но не выходит за пределы органа;
III стадию - опухоль отличается инфильтративным ростом с метастазами в регионарные лимфатические узлы;
IV стадию - опухоль с наличием отдаленных метастазов.

В онкологии принята международная классификация опухолей, согласно которой выделяют следующие стадии рака поджелудочной железы:
Т1 - опухоль не выходит за пределы органа,
Т2 - опухоль выходит за пределы органа,
Т3 - опухоль инфильтрирует соседние органы,
N0- метастазы не обнаружены,
N1 - метастазы в регионарные лимфатические узлы,
N2 - метастазы в отдаленные лимфатические узлы,
М0 - гематогенные метастазы отсутствуют,
М1 - гематогенные метастазы (в первую очередь в печень).

Учитывая то, что в настоящее время в диагностике рака поджелудочной железы важное место отводится ЭРХПГ, выделена отдельно классификация, которая в определенной степени предусматривает и выбор метода лечения.

1-й тип - стеноз или обструкция основного панкреатического протока с расширением дистального отдела протока и атрофией паренхимы. Возможна резекция в 45 % случаев. Дополнительно нужны данные ангиографии и компьютерной томографии для установления величины поражения;
2-й тип - небольшой рак в головке поджелудочной железы, окружающей главный или добавочный проток. В большинстве случаев возможна резекция. Данные УЗИ и компьютерной томографии не всегда показательны;
3-й тип - сильно расширен основной панкреатический проток, рак поражает слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки, расширен большой дуоденальный сосочек. Опухоль хорошо выявляется при УЗИ И компьютерной томографии;
4-й тип - рак не поражает главный панкреатический проток, не обнаруживается с помощью ЭРХПГ (в 2 % случаев).
Рак 3-го и 4-го типов не подлежит радикальной резекции.

Клиника (симптомы) и диагностика рака поджелудочной железы

Клиника рака поджелудочной железы на начальных этапах заболевания может быть разнообразной, нехарактерной и зависеть от функций других органов пищеварения. Время появления многих симптомов зависит от локализации рака и его метастазов. Поэтому, если говорить о клинике рака поджелудочной железы, то можно выделить две особенности. Первая из них заключается в том, что нельзя определить специфическую симптоматику ранней стадии и можно проследить только первые клинические проявления. Вторая особенность заболевания в том, что ряд клинических симптомов появляется при распространенном раке. В то же время, несмотря на значительные трудности, следует выделять две основные группы симптомов заболевания. К первой группе относят такие симптомы, как общая слабость, снижение трудоспособности, потеря аппетита, боль, связанная с прорастанием опухоли, наличие пальпируемой опухоли, асцит. Вторую группу составляют симптомы, обусловленные сдавлением общего желчного протока, закупоркой протока поджелудочной железы, прорастанием опухоли в двенадцатиперстную кишку.
Симптомокомплекс, вызванный сдавлением общего желчного протока, характеризуется прежде всего явлениями механической желтухи. У этих больных преобладают жалобы на мучительный зуд, сухость кожи, слабость, увеличение размеров печени, возможно наличие клиники холангита с повышением температуры тела, болью в правом подреберье. Желтуха является одним из основных и поздних симптомов рака (чаще рака головки поджелудочной железы). Появление ее свидетельствует о значительном распространении процесса. Она, как правило, сопровождается резким ухудшением общего состояния больных. Кожа со временем приобретает темно-зеленый оттенок. Часто перед желтухой больные жалуются на усиление боли, нарастающую слабость, общую интоксикацию. У больных появляются темная моча, обесцвеченный стул. Одновременно увеличиваются диспепсические проявления, связанные со снижением внешне секреторной функции поджелудочной железы. В крови определяют повышенные показатели холестаза (увеличен уровень билирубина, ЩФ), изменения показателей функций печени, гепатомегалию.

Клинический симптомокомплекс, обусловленный закупоркой протока поджелудочной железы, сопровождается сильным болевым синдромом. Боль чаще локализуется в надчревной области с иррадиацией в спину, из-за боли больные беспокойны, принимают вынужденное положение. Быстро развивается диарея, нарастает исхудание. Часто отмечают нарушения внутрисекреторной функции поджелудочной железы, проявляющиеся гипергликемией.
При прорастании опухоли в двенадцатиперстную кишку и сужении ее просвета в клинике заболевания на первый план могут выступать симптомы нарушения проходимости, тошнота, рвота, а также кишечные кровотечения.
Анализ клиники рака поджелудочной железы показывает, что одним из ранних симптомов является боль в надчревной области с иррадиацией в левое плечо, поясницу, лопатку. Боль глубокая, сверлящая, усиливается в положении больного на спине, поэтому больные в основном лежат на боку с приведенными к животу ногами или в положении полусидя согнувшись. Боль наиболее выражена при локализации опухоли в области тела и хвоста. Механизм болевого синдрома при раке поджелудочной железы связан с прорастанием опухоли в нервные окончания ткани поджелудочной железы, перерастяжением капсулы.

Второй по частоте симптом - это потеря аппетита и исхудание , что связано с прекращением поступления панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку. Это приводит к резкому нарушению процессов пищеварения и всасывания, появлению стеатореи, метеоризма (иногда частый и зловонный стул).

Желтуха характерна для рака головки поджелудочной железы, и ее относят к поздним симптомам. При раке хвостовой части вначале может появиться гипергликемия, а затем присоединиться болевой синдром.
При раке поджелудочной железы часто можно пропальпировать увеличенную железу в виде болезненного плотного тяжа. При пальпации определяют также довольно специфические симптомы - передаточную пульсацию аорты и боль, иррадиирующую в спину, плечо. Увеличение размеров печени можно установить в 25 % случаев, и в основном при раке головки железы. При отсутствии метастазов печень умеренно болезненная, уплотненная, гладкая, край ее закруглен; при их наличии печень болезненная, поверхность ее неровная, бугристая.

Желчный пузырь в тяжелых случаях заболевания - застойный, значительно увеличен, определяется при пальпации (симптом Курвуазье-Террье). Отмечается также расширение желчных протоков, возможно развитие холангита с повышением температуры тела, ознобом. У больных нарастают симптомы холемии, появляются желудочные, кишечные и носовые кровотечения. При прорастании опухоли в двенадцатиперстную кишку присоединяются признаки непроходимости, а также тяжелые кровотечения.
В поздних стадиях заболевания у больных развивается асцит вследствие канцероматоза брюшины или сдавления, или тромбоза воротной вены. В этих случаях возможно увеличение размеров селезенки. Асцит чаще возникает при локализации опухоли в теле и хвосте железы. При данной локализации рака возможно развитие мигрирующего тромбофлебита, множественных тромбозов венозных сосудов.
Таким образом, клиника рака поджелудочной железы разнообразна и зависит в основном от локализации его и распространенности, а также особенностей метастазирования.

Диагностика прежде всего заключается в правильной интерпретации полученных клинических симптомов и данных обследования. У больных раком поджелудочной железы развиваются изменения крови - лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, анемия, нарастание СОЭ, часто повышен уровень глюкозы в крови, может появиться глюкоза в моче, у 25-30 % отмечается положительная реакция на скрытую кровь. При биохимическом исследовании в крови выявляют повышенное содержание билирубина, ЩФ, может повышаться активность трансаминаз. Следует отметить, что эти лабораторные данные свидетельствуют о значительном распространении процесса и относятся к поздним симптомам.
При рентгенологическом исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки определяют ряд специфических изменений. Так, при раке тела и хвоста поджелудочной железы изменяется положение желудка, который может смещаться вверх, влево и вперед. Отмечают расширение ретрогастрального пространства, деформацию малой кривизны, увеличение угла желудка. Часто рельеф слизистой оболочки желудка сглажен, определяется симптом «пелота». При раке головки поджелудочной железы значительно деформируется двенадцатиперстная кишка. Наблюдают развернутость дуоденальной петли, сглаженную или неравномерную зубчатость по медиальному контуру, дефекты наполнения, явления сужения просвета кишки. Указанные изменения хорошо выражены при исследовании в условиях релаксационной дуоденографии. При УЗИ, компьютерной томографии определяют расширенные и деформированные протоки железы, метастазы в печень. Опухоль размером 2 см и более хорошо видна на томограммах.
Для постановки диагноза имеет значение выявление изменений со стороны желчных протоков, их расширение, увеличение размеров желчного пузыря.

Дифференциальную диагностику рака поджелудочной железы следует проводить с хроническим панкреатитом, желчнокаменной болезнью, острым и хроническим вирусным гепатитом. Наиболее трудным в плане дифференциальной диагностики может быть рак головки поджелудочной железы, проявившийся механической желтухой. У части больных она может быть первым признаком заболевания. Многие больные в результате таких симптомов, как темная моча, посветление кала, наличие желтухи и общей слабости, могут поступать в инфекционные отделения с подозрением на острый вирусный гепатит. При этом большое значение имеет анамнез заболевания. Настораживает развитие желтухи в пожилом возрасте. Если в анамнезе больного отмечено неоднократное появление желтухи, протекающей с приступом боли в правом подреберье, то наиболее вероятной причиной заболевания является желчнокаменная болезнь. При остром вирусном гепатите характерно повышение активности АлАТ, а также наличие серологических маркеров вирусного гепатита. Желтуха при раке поджелудочной железы развивается постепенно, не имеет тенденции к уменьшению. Ее появление резко ухудшает общее состояние больных. В большинстве случаев острого вирусного гепатита состояние больных сравнительно благополучное, нет выраженного исхудания, окраска кожи желтушная, в то время как при раке кожа темнеет, появляется мучительный зуд, больные теряют аппетит.

Дифференциальный диагноз с хроническим панкреатитом в некоторых случаях представляет значительные трудности. Особенно это касается псевдотуморозной формы или индуративного панкреатита, для которых характерен выраженный болевой синдром, возможны механическая желтуха и потеря массы тела. Как правило, в этих случаях выполняется хирургическое вмешательство, так как оно является основным методом лечения таких больных. Операцию проводят также с целью оказать помощь больному, не пропустить опухоль. При других формах хронического панкреатита назначают медикаментозное лечение (антисекреторные препараты), диету, проводят коррекцию нарушений электролитного состава сыворотки крови. Антиферментная терапия дает положительный терапевтический эффект, в отличие от таковой у больных раком поджелудочной железы.
При дифференциальной диагностике с желчнокаменной болезнью следует учитывать характер болевого синдрома. Боль при желчнокаменной болезни локализуется в правом подреберье и иррадиирует в правую половину грудной клетки.
При раке поджелудочной железы, даже если она имеет правостороннюю локализацию,
боль чаще отдает в поясницу, носит опоясывающий характер, имеет тенденцию к нарастанию. Характерным является также то, что большинство больных желчнокаменной болезнью - это лица с избыточной массой тела и у них сохранен аппетит. В результате инструментальных и рентгенологических методов исследования у таких больных выявляют конкременты в желчном пузыре и протоках.

Лечение рака поджелудочной железы

Лечение больных раком поджелудочной железы - хирургическое. Однако радикальную операцию можно делать только небольшому количеству больных. Панкреатэктомия выполняется при отсутствии метастазов. После операции состояние больных компенсируется приемом ферментных препаратов, инсулина. Цель паллиативных операций - это восстановление оттока желчи и временное улучшение состояния больных. При раке головки поджелудочной железы выполняют панкреатодуоденальную резекцию, т.е. удаление головки железы вместе с двенадцатиперстной кишкой и наложением холецисто-, или холедохогастро-, или еюноанастомоза и гастроэнтероанастомоза с погружением тела или хвоста поджелудочной железы в кишку. Одной из частых паллиативных операций является выполнение холецистоэнтероанастомоза.
Прогноз при раке поджелудочной железы всегда неблагоприятный. С момента появления желтухи продолжительность жизни больного, как правило, не превышает 6 мес. После радикальных операций продолжительность жизни составляет 2 года, после паллиативных - до 6-10 мес. Введение новых диагностических методов определения рака поджелудочной железы и даже его ранняя диагностика оказывают незначительное влияние на прогноз заболевания, поэтому важное значение приобретают профилактические мероприятия - диета, лечение хронического панкреатита, избежание факторов риска.

Медикаментозные методы лечения
- Химиотерапия диссеминированного рака поджелудочной железы в режиме монотерапии
  - Фторурацил .
    Фторурацил (FU) - синтетический аналог естественно встречающегося пиримидина - урацила. Основной мишенью является фермент тимидилат синтетаза, контролирующий синтез нормальных тимидиновых нуклеотидов. При инфузиях раствор Фторурацила должен быть защищен от света. Больным рекомендуется не применять вместе с Фторурацилом аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства.
    
    Препарат применяется в разных режимах:
    - 500 мг/м 2 в/в струйно 5 дней подряд, каждые 4 недели или
    - 500-600 мг/м 2 в/в, струйно 1 раз в неделю, 6 недель или
    - 1000 мг/м 2 в/в, инфузионно 5 дней (120 часов) каждые 4 недели или
    - 200-300 мг/м 2 в/в, инфузионно в течение месяца или
    - 2,6 г/м 2 в/в, инфузионно в течение 24 часов, 1 раз в неделю, 4-5 недель.
  - Митомицин С (ММС).
    ММС является антибиотиком по происхождению, по механизму действия относится к алкилирующим агентам, требующим активации in vivo. Среди побочных эффектов ММС - лейкопении и особенно тромбоцитопении. Редко препарат вызывает развитие интерстициальной пневмонии, при применении вместе с антрациклинами усиливает кардиотоксичность последних.
    
    Препарат вводится в/в. Назначается по 10-20 мг/м 2 каждые 6-8 недель, или по 5-6 мг/м 2 каждые 4 недели.
  - Стрептозоцин (Szt).
    По химическому строению препарат относится к нитрозомочевинам с D-глюкопиранозной связью. По механизму действия Szt - типичный алкилатор ДНК. Он попадает в клетки островкового аппарата и этим объясняется его противоопухолевая активность при новообразованиях эндокринной части поджелудочной железы.
    
    Препарат вводится строго в/в по 500 мг/м 2 в течение 5 дней каждые 6 недель.
    
    Из осложнений наблюдаются почечная токсичность, рвота, умеренная миелосупрессия, гипогликемия, лихорадка, депрессия, летаргия.
  - Семустин или метилнитрозомочевина (Methyl CCNU).
    Относится к классу нитрозомочевин. Является алкилирующим агентом. При раке поджелудочной железы препарат эффективен в 13% случаев.
  - Доксорубицин (ADM).
    Антибиотик из группы антрациклинов, состоящий из многокольцевого хромофора и аминосахара. Главным в механизме действия ADM является интеркаляция хромофора между спиралями ДНК. Кроме того, подавляется фермент топоизомераза II, ответственный за топологию ДНК, и генерируются свободные радикалы, которые цитотоксичны для опухолевых и нормальных тканей.
    
    ADM вводится в/в или внутриартериально. Назначается в дозах по 25-30 мг/м 2 2 дня каждые 3-4 недели, или 20 мг/м 2 еженедельно, или 60-75 мг/м 2 1 раз в 3 недели.
    
    Наиболее серьезным осложнением считается кардиотоксичность.
  - Эпирубицин (EPI).
    Является стереоизомером доксорубицина, отличается от него ориентацией гидроксильной группы в 4 положении в аминосахаре. Противоопухолевый эффект регистрируется в диапазоне 13-37%. Годичная выживаемость составляет 12%.
    
    Применяется в дозах 75-90 мг/м 2 каждые 21 день. Препарат вводится строго в/в. Суммарная доза не должна превышать 700 мг/м 2 .
    
    Среди частых осложнений миелосупрессия, мукозиты, тошнота и рвота. Среди редких побочных эффектов повышение мочевой кислоты, тромбоцитопении, флебосклероз, диарея, темные пятна на коже, изменения ногтей, аллергические реакции.
  - Ифосфамид (IFO).
    Относится к хлорэтиламинам, является синтетическим аналогом циклофосфана. Активируется в печени микросомальными ферментами. Его активный метаболит - 4-гидроксиифосфамид алкилирует ДНК вызывая ее разрывы, а также РНК и тормозит синтез белков.
    
    Из осложнений наблюдаются: миелосупрессии, тошнота, рвота, диарея и иногда запоры, алопеция, гепатотоксичность, редко летаргия, галлюцинации; могут возникнуть симптомы цистита - дизурия, частое мочеиспускание.
    
    Наиболее распространенные режимы (в/в):
    - 1000 мг/м 2 5 дней подряд каждые 3 недели или
    - 1,2-2,4 г/м 2 3 дня подряд каждые 3 недели или
    - 5000 мг/м 2 1 раз в 3 недели.
  - Томудекс (Ралтитрексед).
    Хиназолиновый антифолат, является прямым и специфическим ингибитором тимидилат синтетазы. После попадания в опухолевую клетку препарат подвергается полиглутаминированию под действием фолиполиглутамат синтетазы. Томудекс проявляет активность в режиме монотерапии в 12-14% случаев. У 29% пациентов отмечается стабилизация роста опухоли.
    
    Вводится по 3 мг/м 2 в/в 1 раз в 3 недели.
    
    Среди осложнений: лейкопения (18%), диарея (10%), мукозиты (3%), астения (18%), рвота (13%), повышение трансаминаз (7%).
  - UFT.
    UFT - препарат, состоящий из фторафура и урацила. Молярное соотношение этих компонентов 1:4. Эффективность препарата регистрируется в 22,7% случаев.
  - UDR (флоксоуридин).
    Это синтетический аналог дезоксиуридина, является метаболитом фторурацила.
    
    Препарат вводится в/в или внутриартериально. При в/в введении доза FUDR составляет 0,1-0,15 мг/кг в день - 14 дней; циклы повторяют каждые 4 недели. При введении внутриартериально доза FUDR составляет 0,2-0,3 мг/кг в день, 14 дней; циклы повторяют каждые 4 недели.
    
    Из осложнений FUDR отмечаются: тошнота, рвота, мукозиты, диарея (29%), гастриты, головная боль, зуд, дерматиты, повышение трансаминаз.
  - Иринотекан или Кампто (Cpt-11).
    Относится к ингибиторам топоизомеразы I. Является аналогом камптотецина.
    
    Вводится в/в, в дозе 350 мг/м 2 1 раз в 3 недели (5-6 доз).
    
    Среди осложнений - диарея, нейтропения, иногда с лихорадкой, рвота, аллергические реакции, стоматиты.
    При раке поджелудочной железы эффективен у 12% больных.
  - Паклитаксел (Тах).
    Это сложный дитерпен с таксановым кольцом и углеводной цепочкой (необходимой для противоопухолевой активности). Паклитаксел имеет растительное происхождение, выделен из коры калифорнийского тиса. Тах - (первый активный препарат из группы таксанов) стимулирует хаотичное и неправильное образование из тубулина микротрубочек и затем мешает их распаду. Эти нарушения скелета опухолевых клеток ведут их к гибели. В 20% от Тах отмечена стабилизация опухолевого процесса.
    
    Тах вводится в дозах 175-200 мг/м 2 в/в, инфузионно, в течение 3 часов (иногда 24) 1 раз в 3 недели с предварительной премедикацией.
    
    Из побочных эффектов наблюдаются миелосупрессия, анемия и тромбоцитопения, падение давления (12%), нейротоксичность (60%), анорексия, алопеция, рвота и мукозиты не часты.
  - Доцетаксел или Таксотер (Тхt).
    Механизм действия препарата заключается в разрушении клеточного скелета из-за стимуляции образования микротрубочек и подавления их деполимеризации.
    
    Применяется Txt в/в в дозах 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели (5-6 циклов). Для снижения гиперчувствительности также требуется премедикация дифенгидрамином и стероидами.
    
    Из побочных эффектов наблюдаются: нейтропения (70%), дерматологическая токсичность (60%), задержка жидкости (30-68%), диарея (31%), стоматиты (20%), нейротоксичность (12%), прочие осложнения редки.
  - Гемцитабин или гемзар (Gem).
    Gem является фторзамещенным аналогом дезоксицитидина, по структуре близок к цитозару. Однако, в отличие от последнего, он более липофильный и вследствие этого быстрее проходит через мембраны опухолевых клеток. У него больший аффинитет к мишени - дезоксицидинкиназе, его активный метаболит гемцитабин трифосфат дольше, чем цитозар находится в опухолевой клетке.
    
    Гемзар применяется в/в по 1000 мг/м 2 в 1,8,15 дни, каждые 4 недели. Среди осложнений от применения Gem: лейкопения (19%), тромбоцитопения (22%), астения (12%), периферические отеки (10%).
  - Эрлотиниб (Тарцева).
    Эрлотиниб (Тарцева) является обратимым и высокоспецифичным ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и опухолевых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
    
    При раке поджелудочной железы применяется по 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином.
- Комбинированная химиотерапия нерезектабильного рака поджелудочной железы
  В течение последних десятилетий для лечения рака поджелудочной железы применялись различные комбинации химиопрепаратов.
  - Комбинации на основе фторурацила.
    - Комбинация FAM.
      Комбинация состоит из фторурацила, применяемого по 600 мг/м 2 в/в 1 раз в неделю в течение 1,2,5,6 и 9 недель; доксорубицина, применяемого по 30 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 1,5 и 9 недель; митомицина С, применяемого по 10 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 1 и 9 недель.
    - Комбинация SMF.
      Oт FAM комбинация отличается заменой доксорубицина на стрептозотоцин.
      
      Применялись 2 разновидности SMF:
      - SMF1 (стрептозотоцин 1 г/м2 в/в, один раз в неделю, в 1,2,5,6 и 9 недели; митомицин С 10 мг/м 2 в/в один раз в неделю в 1, 6 и 9 недели, фторурацил 600 мг/м 2 один раз в неделю в 1,2,5,6 и 9 недели).
      - SMF2 (cтрептозотоцин 350 мг/м 2 1 раз в неделю, в 1-5 и 9-ую недели; митомицин С 10 мг/м 2 один раз в неделю в 1 и 9-ую недели; фторурацил 600 мг/м 2 один раз в неделю 1-5 и 9-ую недели).
    - Режим MFL .
      Митомицин С 12 мг/м 2 день 1, фторурацил 400 мг/ м 2 1-5 дни и лейковорин 200 мг/м 2 1-5 дни. Режим применяется каждые 4 недели.
    - Комбинация EVFL.
      Состоит из эпирубицина (60 мг/м 2 день 1), этопозида (80 мг/м 2 внутривенно 1-3 дни), фторурацила (340 мг/м 2 1-3 дни) и лейковорина (100 мг/м 2 внутривенно 1 -3 дни). Противоопухолевый эффект зарегистрирован у 15% больных.
  - Комбинации на основе цисплатина.
    - Комбинация FAP. Состоит из фторурацила, доксорубицина и цисплатина.
    - Комбинация FP включает фторурацил (1 г/м 2 в/в 1-5 дни) и цисплатин (100 мг/м 2 2-ой день). Циклы повторяются каждые 4 недели. Эффект зарегистрирован у 26% больных.
    - Комбинация САС состоит из цисплатина, цитозара и кофеина. Достигнут Эффект достигается в 39% случаев.
  - Комбинации с использованием гемцитабина (гемзара).
    - Гемзар (1000 мг/м 2 1,8,15 дни) сочетается с инфузией фторурацила (200 мг/м 2 1-5 дни).
    - Комбинация гемзар + фторурацил + лейковорин. Рекомендованный режим Gem 1000 мг/м 2 в/в 1,8,15 дни; FU 500 мг/м 2 1-5 дни; FA 20 мг/м 2 1-5 дни.

Лучевая терапия
Лечение проводится дооперационно, интраоперационно, постоперационно, в комбинации с химиотерапией.

В ходе радиотерапии пациентов с раком поджелудочной железы используются разные дозы облучения.

Для паллиативных целей (контроль болевого синдрома, желтухи, профилактика кровотечений) доза облучения составляет 50 Gy. Более высокие дозы более 60 Gy назначаются больным с целью повышения показателей выживаемости.

Предоперационное облучение применяется редко.

Интраоперационное облучение может комбинироваться с наружным с целью увеличения дозы на поджелудочную железу и обеспечения лучшего локального контроля болезни. Доза интраоперационного облучения варьирует от 10 до 20 Gy; наружного - от 45 до 50 Gy. Ремиссия в течение года наблюдается у 82% больных.

Химиолучевое лечение рака поджелудочной железы
Одним из направлений улучшения результатов при неоперабельном раке поджелудочной железы является сочетание лучевой терапии и перспективных противоопухолевых лекарств.
- Лучевая терапия и гемзар.
  - 20 фракций наружного облучения (доза 35 Gy) с 2-х недельным перерывом после 10 фракций. Гемзар в дозе 400 мг/м 2 назначается 2 раза в неделю в течение 1-3 и 5-7 недель.
  - Гемзар в дозе 1000 мг/м 2 на 1,8,15 дни наружной лучевой терапии (доза 27 Gy, 15 фракций).
- Лучевая терапия и фторурацил.
  - Комбинация лучевой терапии (60Gy) + (FAP) фторурацил + доксорубицин + цисплатин.
  - Комбинация FEP (фторурацил 200 мг/ м 2 -длительная инфузия + эпирубицин 50 мг/м2 и цисплатин 60мг/ м 2 1 раз в 3 недели вместе с конформальным облучением (63 Gy за 6 недель).
- Другие комбинации.
  Лучевая терапия (45 Gy) комбинируется с UFT (150-300 мг в день) и лейковорином (90 мг в день).

Неоадъювантная и адъювантная терапия рака поджелудочной железы
Адъювантная терапия (операция и послеоперационная химиолучевая терапия) - один из вариантов лечения рака поджелудочной железы. Однако менее 20% больных являются операбельными к моменту первичной диагностики, поэтому максимальный результат от адъювантного лечения может быть получен только у 4% пациентов из общего числа заболевших.

Неоадъювантный подход к лечению местнораспространенного рака поджелудочной железы позволяет увеличить процент резектабельных опухолей до 40% (20% за счет потенциально резектабельных больных и 20% за счет нерезектабельных пациентов на момент первичной диагностики путем рестадирования) и удлинить сроки жизни больных.

В рамках неоадъювантного подхода до операции может применяться химиолучевое лечение. В некоторых случаях проводится предоперационная лучевая терапия с последующим интраоперационным облучением. Этот вид терапии повышает выживаемость пациентов до 2 лет в 27% случаев; до 5 лет - в 7% случаев.

Использование в качестве неоадъювантного лечения только химиотерапии не приводит к достоверному увеличению показателей выживаемости.

Паллиативная терапия
- Купирование болевого синдрома.
  - С этой целью применяются наркотические анальгетики в комбинации с трициклическими антидепрессантами или антиеметическими препаратами (которые также могут потенцировать действие анальгетиков).
  - Нейролизис чревных ганглиев может приводить к снижению интенсивности боли. Процедура проводится трансторакально, трансабдоминально, трансгастрально или в ходе хирургического вмешательства.
  - Радиотерапия также способствует частичному купированию болевого синдрома.
- Устранение желтухи.
  - При появлении обтурационной желтухи больных начинает беспокоить кожный зуд, боли в правом верхнем квадранте живота (усиливаются после приема пищи), или у них развивается холангит.
  - Если у пациентов имеется обструкция протока поджелудочной железы (в 5% случаев) или желчных путей, то им производится эндоскопическая декомпрессия со стентированием.
  - Эндоскопическая декомпрессия со стентированием производится в ходе холедохоеюностомии, холецистоеюностомии, гастроеюностомии или при выполнении резекции опухоли поджелудочной железы. Для этих целей используются металлические и пластиковые стенты (их необходимо менять каждые 3-4 мес.).
  - Если результаты процедуры оказываются неудовлетворительными, то пациентам назначаются: колестирамин (Квестран) внутрь, по 4 г 1-4 р/сут.; фенобарбитал (Люминал) внутрь, по 30-60 мг 2-4 р/сут.
- Лечение нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы.
  Назначаются ферментные препараты (например, Креон).

Хирургическое лечение
Хирургическое лечение проводится при отсутствии отдаленных метастазов и рентгенологических или клинических признаков нерезектабельности опухоли.

Предоперационные представления о резектабельности опухоли являются предварительными. Окончательное решение принимается после интраоперационного осмотра органов брюшной полости (печень, брюшина, периаортальные и чревные лимфоузлы) для исключения отдаленных метастазов. Затем выясняются возможности локальной резектабельности опухоли.

Панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла) - основной тип радикальной операции. Не выполняется при инвазии опухолью нижней полой вены, аорты, верхней брыжеечной артерии, верхней брыжеечной вены, воротной вены. Для принятия решения об операции необходимо мобилизовать двенадцатиперстную кишку и головку поджелудочной железы от подлежащих нижней полой вены и аорты. Этот прием также позволяет судить о вовлеченности верхней брыжеечной артерии. Важным считается оценка возможности диссекции воротной вены и верхней брыжеечной вены.

Удаленный при панкреатодуоденальной резекции анатомический препарат состоит из общего желчного протока, желчного пузыря, головки, шейки и секреторной части поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, проксимальной части толстой кишки, малого и части большого сальника, дистальной половины желудка. Кроме того, иссечению подлежит паракавальная клетчатка, удаляются супрапилорические, инфрапилорические, передние панкреатодуоденальные, задние панкреатодуоденальные лимфоузлы. Иссекаются также лимфоузлы гепатодуоденальной связки и по ходу общей печеночной артерии. Иссекается верхнебрыжеечная вена при изолированном ее поражении опухолью, или место ее слияния с воротной веной.

Хирургу необходимо выполнить серию восстановительных манипуляций (панкреатоеюностомия, билиодигестивный анастомоз, гастроеюностомия и межкишечный анастомоз).

Расширенная панкреатодуоденальная резекция предусматривает удаление сегмента воротной вены и вовлеченных в опухолевый процесс артерий с васкулярной реконструкцией. Кроме того, удаляются забрюшинные лимфоузлы (от чревной артерии до подвздошной бифуркации).

Риск летального исхода в послеоперационном периоде составляет 5%. Показатели 5-летней выживаемости после панкреатодуоденальных резекций достигают 20-25%, при средней выживаемости 8-11 месяцев.

Тактика ведения больных с раком поджелудочной железы
Пациенты с раком поджелудочной железы должны наблюдаться гастроэнтерологом, онкологом, хирургом и радиологом.
- Только 15-20% больных с раком поджелудочной железы являются резектабельными. Им выполняется панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла) с последующей послеоперационной химиолучевой терапией.
- Примерно у 30% больных диагностируется нерезектабельные местнораспространенные опухоли без отдаленных метастазов. В этих случаях назначаются химиопрепараты и ионизирующее облучение.
- Неоадъювантный подход к лечению местнораспространенного рака поджелудочной железы позволяет увеличить процент резектабельных опухолей и удлинить сроки жизни больных.
- До операции может применяться химиолучевое лечение. В некоторых случаях проводится предоперационная лучевая терапия с последующим интраоперационным облучением. Этот вид терапии повышает выживаемость пациентов до 2 лет в 27% случаев; до 5 лет - в 7% случаев.
- Если опухоль нерезектабельна, и имеется желтуха, то проводится химиотерапия и паллиативные хирургические процедуры (эндоскопическая декомпрессия со стентированием).
- При наличии отдаленных метастазов проводится химиотерапия и паллиативное лечение, направленное на купирование симптомов заболевания (болей).

Рак поджелудочной железы - одно из наиболее коварных заболеваний, которые отличаются трудностями диагностики на ранних стадиях. До настоящего времени он относится к фатальным заболеваниям. Когда рак поджелудочной железы проявляет себя какими-либо симптомами, выполнять радикальную операцию в большинстве случаев уже поздно. В последнее время благодаря внедрению методов визуализации поджелудочной железы-ультразвукового метода, компьютерной томографии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии - диагностические возможности выявления ранних стадий заболевания значительно расширились. Важным является знание эпидемиологии заболевания и предраковых состояний, использование которых в условиях периодического контроля за больными может способствовать ранней диагностике.

Развитию рака поджелудочной железы способствует алкоголь . так как он является одной из основных причин возникновения хронического панкреатита. Имеются также сведения о том, что злоупотребление кофе также приводит к возрастанию частоты рака поджелудочной железы. В то же время крепкий чай, который содержит то же количество кофеина, что и кофе, не ведет к учащению заболевания. Это позволяет сделать заключение о том, что канцерогенное влияние оказывает не сам кофеин, а какие-то другие вещества, содержащиеся в кофе.
На распространенность рака поджелудочной железы влияет также фактор питания. Статистические исследования показывают, что диета, распространенная в западных странах, в большей степени способствует развитию рака, чем питание с низким содержанием мяса, например, в Японии.

Гистологически рак поджелудочной железы чаще всего представлен аденокарциномой, в большинстве случаев исходящей из эпителия ее протоков. Рак поджелудочной железы в основном классифицируют по месту возникновения, величине и распространенности, а также по результатам ЭРХПГ.

Клиника (симптомы) и диагностика рака поджелудочной железы

Второй по частоте симптом - это потеря аппетита и исхудание . что связано с прекращением поступления панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку. Это приводит к резкому нарушению процессов пищеварения и всасывания, появлению стеатореи, метеоризма (иногда частый и зловонный стул).

Желтуха характерна для рака головки поджелудочной железы, и ее относят к поздним симптомам. При раке хвостовой части вначале может появиться гипергликемия, а затем присоединиться болевой синдром.
При раке поджелудочной железы часто можно пропальпировать увеличенную железу в виде болезненного плотного тяжа. При пальпации определяют также довольно специфические симптомы - передаточную пульсацию аорты и боль, иррадиирующую в спину, плечо. Увеличение размеров печени можно установить в 25 % случаев, и в основном при раке головки железы. При отсутствии метастазов печень умеренно болезненная, уплотненная, гладкая, край ее закруглен; при их наличии печень болезненная, поверхность ее неровная, бугристая.

Диагностика прежде всего заключается в правильной интерпретации полученных клинических симптомов и данных обследования. У больных раком поджелудочной железы развиваются изменения крови - лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, анемия, нарастание СОЭ, часто повышен уровень глюкозы в крови, может появиться глюкоза в моче, у 25-30 % отмечается положительная реакция на скрытую кровь. При биохимическом исследовании в крови выявляют повышенное содержание билирубина, ЩФ, может повышаться активность трансаминаз. Следует отметить, что эти лабораторные данные свидетельствуют о значительном распространении процесса и относятся к поздним симптомам.
При рентгенологическом исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки определяют ряд специфических изменений. Так, при раке тела и хвоста поджелудочной железы изменяется положение желудка, который может смещаться вверх, влево и вперед. Отмечают расширение ретрогастрального пространства, деформацию малой кривизны, увеличение угла желудка. Часто рельеф слизистой оболочки желудка сглажен, определяется симптом «пелота». При раке головки поджелудочной железы значительно деформируется двенадцатиперстная кишка. Наблюдают развернутость дуоденальной петли, сглаженную или неравномерную зубчатость по медиальному контуру, дефекты наполнения, явления сужения просвета кишки. Указанные изменения хорошо выражены при исследовании в условиях релаксационной дуоденографии. При УЗИ, компьютерной томографии определяют расширенные и деформированные протоки железы, метастазы в печень. Опухоль размером 2 см и более хорошо видна на томограммах.
Для постановки диагноза имеет значение выявление изменений со стороны желчных протоков, их расширение, увеличение размеров желчного пузыря.

Лечение рака поджелудочной железы

Лечение больных раком поджелудочной железы - хирургическое. Однако радикальную операцию можно делать только небольшому количеству больных. Панкреатэктомия выполняется при отсутствии метастазов. После операции состояние больных компенсируется приемом ферментных препаратов, инсулина. Цель паллиативных операций - это восстановление оттока желчи и временное улучшение состояния больных. При раке головки поджелудочной железы выполняют панкреатодуоденальную резекцию, т.е. удаление головки железы вместе с двенадцатиперстной кишкой и наложением холецисто-, или холедохогастро-, или еюноанастомоза и гастроэнтероанастомоза с погружением тела или хвоста поджелудочной железы в кишку. Одной из частых паллиативных операций является выполнение холецистоэнтероанастомоза.
Прогноз при раке поджелудочной железы всегда неблагоприятный. С момента появления желтухи продолжительность жизни больного, как правило, не превышает 6 мес. После радикальных операций продолжительность жизни составляет 2 года, после паллиативных - до 6-10 мес. Введение новых диагностических методов определения рака поджелудочной железы и даже его ранняя диагностика оказывают незначительное влияние на прогноз заболевания, поэтому важное значение приобретают профилактические мероприятия - диета, лечение хронического панкреатита, избежание факторов риска.

Основные факторы этиологии рака поджелудочной железы это курение, алкоголь, неправильное питание, профессиональные вредности, лекарства, наследственность, .

Курение

При курении риск возникновения заболевания увеличивается в 3 раза. В 1986 г. Международное агентство по изучению рака классифицировало курение как канцерогенный фактор, достоверно увеличивающий вероятность рака поджелудочной железы. Исследования указывают на существование дозозависимой взаимосвязи, требующей длительного воздействия.

Неизвестно, какой именно канцероген действует в составе сигаретного дыма. Время, в течение которого сигаретный дым начинает оказывать своё негативное влияние, также обсуждается. Некоторые исследования указывают, что заболевание возникает при стаже курения от 15 лет.

Алкоголь

Роль алкоголя в этиологии рака поджелудочной железы противоречива. О наличии взаимосвязи сообщают в двух исследованиях «случай-контроль». Другие авторы не подтверждают этой закономерности. В анализе, предшествовавшем указанным исследованиям, рабочая группа МАИР исключила алкоголь из числа факторов риска.

Питание

С помощью детального когортного анализа и исследования типа «случай-контроль» были получены основные сведения о влиянии характера питания на развитие рака. Указывают на значительную роль рациона, высоко насыщенного жирами. Однако эти данные не вполне достоверны. Общее потребление энергии также играет свою роль. Влияние энергетической ценности рациона, возможно, преувеличено; определённую неясность вносит увеличение индекса массы тела. Относительный риск при ожирении равен 1,72. Предполагают, что рост также увеличивает риск заболевания, хотя это может быть следствием употребления суррогатных продуктов в детском возрасте. Защитное действие оказывают витамин C и клетчатка. Этиологии рака поджелудочной железы способствует употребление кофеина. Значение всех указанных факторов весьма спорно, и их роль сводится к минимуму.

Род деятельности

Несколько выше риск развития аденокарциномы поджелудочной железы у рабочих, подвергающихся воздействию ионизирующего излучения или контактирующих с алюминием, акриламидом и галогенизированными углеводородами. В частности, работа, связанная с химической чисткой, сопряжена со сравнительным риском, равным 1,5. Указанные данные, в целом, неубедительны; корреляция между профессиональной деятельностью и возникновением рака спорна.

Предшествующий приём лекарственных препаратов

Наибольший интерес уделяют пациентам с и диабетом. Риск особенно велик сразу после установления диагноза. Лежат ли в основе этих состояний сходные причины, служат ли панкреатит и диабет предвестниками ракового поражения или напрямую участвуют в канцерогенезе, не установлено. В случае хронического панкреатита риск развития рака приближается к обычному через 10 лет; при диабете положительная связь сохраняется более 5 лет. Ассоциированы с раком поджелудочной железы также синдром Гарднера и множественная эндокринная неоплазия типа 1 (нейроэндокринный рак).

Наследственный рак поджелудочной железы

Истинная распространённость рака поджелудочной стала ясна лишь совсем недавно. Ранее, несмотря на различные сообщения о семейных случаях, считали, что существует значительная семейная предрасположенность к заболеванию. D.T. Silverman продемонстрировали существенное увеличение риска рака поджелудочной среди лиц, у которых родственники первой степени родства имели случаи заболевания раком, особенно в сочетании с курением. Это было подтверждено в когортном исследовании, когда коэффициент вероятности среди родственников первой степени родства оказался равен 1,5. 7% случаев этиологии рака поджелудочной железы обусловлено генетическими факторами . Известные семейные заболевания, например с геном STK11/LKB1, экспрессия BRCA2 и синдром множественных атипичных невусов (ген p16 инактивируется в 95% случаев спорадического рака), могут предрасполагать к этиологии рака поджелудочной железы. Указывают также на связь с семейным аденоматозным полипозом, носительством гена BRCA1 и болезнью фон Гиппеля-Линдау, однако увеличение риска не подтверждено.

Предраковые состояния

Определение предшествующих состояний и идентификация факторов, играющих роль в этиологии рака поджелудочной железы, сложны, отчасти из-за отсутствия точной модели заболевания у животных. Несмотря на этот недостаток, молекулярные пути, по которым происходит формирование неопластического фенотипа, в настоящее время хорошо изучены. Внедрение в практику анализа генетической микроматрицы нормальной и патологически изменённой ткани поджелудочной железы — большой прорыв не только в отношении эффективности диагностики, но и в идентификации новых областей исследования. Важное значение имеет ген-супрессор опухоли p16, поскольку в 95% случаев рака его функция утрачена. Обычно это происходит из-за гомозиготной делеции, потери гетерозиготности или метилирования промотора. Иногда инактивация p16 может быть наследственным дефектом. Ген K-ras опосредует передачу сигнала рецепторов фактора роста, а его мутации обнаруживают более чем в 90% случаев поражения протоков. Нарушение регуляции клеточного цикла (особенно угнетение перехода в фазу S и потеря опосредующего его белка p53) выявляют у 50% больных раком поджелудочной железы. Другие мишени — рецептор гена трансформирующего фактора роста b, гены BRCA2, HER-2/NEU, DPC4, MKK4 и EBER-1.

Сотрудники университета Джона Хопкинса недавно предположили, что предшественником инвазивного рака поджелудочной железы служит интраэпителиальная неоплазия (PanIN — от pancreatic intraepithelial neoplasms). Модель подобна таковой при карциноме in situ протоков молочной железы или аденоматозном полипе при раке толстой кишки. Согласно этой модели, атипичный слизеобразующий эпителий замещает физиологический кубовидный. Доказательства того, что PanIN действительно является предзлокачественным состоянием, зависят от обстоятельств, хотя и могут быть подвергнуты сомнению. Указанные поражения первично обнаруживали чаще при резекции аденокарциномы, чем в тканях поджелудочной железы, не поражённой новообразованием. Более атипичные PanIN-2 и PanIN-3 обнаруживают в поджелудочной железе исключительно при наличии рака. Доля мутаций p16 и K-ras увеличивается параллельно с повышением атипичности PanIN. Эти данные позволяют сформировать модель онкогенеза с последовательной прогрессией PanIN (1A) в инвазивную аденокарциному. Подобно карциноме in situ в протоках молочной железы, естественное развитие и характер течения процесса ещё предстоит выяснить.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Рак поджелудочной железы относится к локализациям, заболеваемость и смертность от которых в мире не уменьшается. Заболеваемость раком поджелудочной железы в России увеличивается в среднем на 1,2 % в год. В 2007 г. интенсивный показатель заболеваемости населения России составлял 9,9 на 100 тыс. населения, абсолютное число больных с впервые в жизни установленным диагнозом было 14 037 человек. В общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России рак поджелудочной железы составляет от 1,5 до 5,4 %. Заболевают в основном лица пожилого возраста, старше 60 лет. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. В структуре смертности от злокачественных новообразований в России удельный вес рака поджелудочной железы составляет около 5 %.

ФАКТОРЫ РИСКА И ПРЕДРАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Среди факторов риска следует отметить курение, употребление алкоголя, жирной и острой пищи, сахарный диабет, калькулезный холецистит, цирроз печени и др.

Выделяют следующие заболевания поджелудочной железы, которые отнесены к предраковым:

1) хронический панкреатит, особенно индуративный;

2) аденома поджелудочной железы;

3) кисты поджелудочной железы (постпанкреатические, посттравматические).

Наиболее частой локализацией рака поджелудочной железы является головка - в 50-60 % случаев, тотальное поражение поджелудочной железы наблюдается в 20-35 % случаев, тело поражается приблизительно в 10 %, хвост - в 5-8 %.

Макроскопически рак поджелудочной железы выглядит как плотный бугристый узел разных размеров, без четких границ с окружающей неизменной тканью; на разрезе опухоль белого или светло-желтого цвета, с отдельными участками распада, плотной консистенции.

Гистологические формы

Согласно Международной гистологической классификации опухолей поджелудочной железы (ВОЗ, 1983), выделяют следующие их разновидности:

I. Эпителиальные.

А. Доброкачественные.

1. Аденома (папиллярная аденома).

2. Цистаденома. Б. Злокачественные.

1. Аденокарцинома.

2. Плоскоклеточный рак.

3. Цистаденокарцинома.

4. Ацинарно-клеточный рак.

5. Недифференцированный рак.

II. Опухоли островков поджелудочной железы.

III. Неэпителиальные опухоли.

IV. Различные другие типы опухолей.

V. Неклассифицируемые типы опухолей.

VI. Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей.

VII. Метастатические опухоли.

VIII. Аномалии эпителия.

IX. Опухолеподобные процессы.

A. Кистозные образования.

1. Врожденная киста.

2. Ретенционная киста.

3. Псевдокиста.

Б. Псевдолипоматозная гипертрофия (липоматоз).

B. Другие.

Аденокарцинома поджелудочной железы встречается в 80 % случаев.

К злокачественным опухолям из клеток островков Лангерганса относятся инсулинома или инсулярная аденокарцинома, апудома, глюкагонома.

Метастазирование

Метастазирование при раке поджелудочной железы бывает лимфогенным, гематогенным и имплантационным.

Лимфогенное метастазирование происходит в несколько этапов:

1-й этап - панкреатодуоденальные лимфатические узлы (в области головки поджелудочной железы);

2-й этап - ретропилорические и гепатодуоденальные лимфатические узлы;

3-й этап - чревные и верхнебрыжеечные лимфатические узлы;

4-й этап - забрюшинные (парааортальные) лимфатические узлы. При гематогенном метастазировании отдаленные метастазы рака

поджелудочной железы наиболее часто обнаруживаются в печени, легких, почках, костях и других органах.

Имплантационное метастазирование рака поджелудочной железы происходит путем контактного переноса раковых клеток по брюшине (карциноматоз брюшины, раковый асцит).

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ TNM (2002)

Правила классификации

Представленная ниже классификация применима только для рака экзокринного отдела поджелудочной железы. В каждом случае необходимо гистологическое и цитологическое подтверждение диагноза.

Анатомические области

1. Головка поджелудочной железы*.

2. Тело поджелудочной железы**.

3. Хвост поджелудочной железы***.

Обратите внимание!

Опухоль головки поджелудочной железы расположена справа от левой границы верхней брыжеечной вены.

** Опухоль тела поджелудочной железы расположена между левой границей верхней брыжеечной вены и левой границей аорты.

*** Опухоль хвоста поджелудочной железы лежит между левой границей аорты и воротами селезенки.

Регионарные лимфатические узлы

К регионарным относят околопанкреатические лимфатические узлы, которые делятся на 6 групп:

Верхние: расположены сверху от головки и тела железы;

Нижние: расположены снизу от головки и тела железы;

Передние: передние панкреатикодуоденальные, пилорические, проксимальные брыжеечные;

Задние: задние панкреатикодуоденальные, узлы общего желчного протока, проксимальные брыжеечные;

Селезеночные: воротные, расположенные вдоль хвоста железы (применяются только для опухолей тела и хвоста поджелудочной железы);

Чревные: применяются только для опухолей головки железы.

Клиническая классификация 1ЫМ

Т - первичная опухоль

Тх - оценка первичной опухоли невозможна. T0 - первичная опухоль не обнаружена. Tis - рак in situ.

T1 - опухоль ограничена в пределах поджелудочной железы; размеры опухоли в наибольшем измерении <2 см.

T2 - опухоль ограничена в пределах поджелудочной железы; размеры опухоли в наибольшем измерении >2 см.

T3 - опухоль распространяется за пределы поджелудочной железы, однако чревный ствол и верхняя брыжеечная артерия не поражены.

T4 - опухоль с поражением чревного ствола и верхней брыжеечной артерии (нерезецируемая первичная опухоль).

N - регионарные лимфатические узлы

Состояние регионарных лимфатических узлов оценить невозможно.

N0 - метастазов в регионарных лимфатических узлах нет.

N1 - наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

М - отдаленные метастазы

Мх - наличие отдаленных метастазов оценить невозможно.

МО - отдаленных метастазов нет.

М1 - наличие отдаленных метастазов.

Патоморфологическая классификация pTNM

С целью патоморфологической оценки показателя N проводят удаление десяти регионарных лимфатических узлов или более. В настоящее время принято, что отсутствие характерных изменений ткани при патоморфологическом исследовании биоптатов меньшего количества лимфатических узлов позволяет подтвердить стадию pN0

Группировка по стадиям

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина зависит от локализации опухоли. Общими признаками рака поджелудочной железы являются: потеря аппетита, тошнота, похудение, общая слабость, тупые боли в верхней половине живота, расстройство функции кишечника, повышение температуры тела, симптом Труссо (мигрирующий тромбофлебит).

Часто первым клиническим признаком рака поджелудочной железы («сигналом тревоги») является протекающая без повышения температуры тела и болевых приступов механическая желтуха. Последняя при раке поджелудочной железы обусловлена тем, что раковый узел, увеличиваясь в размерах, вначале раздвигает «подкову» двенадцатиперстной кишки и сдавливает ее просвет, затем прорастает ее стенку, распространяется на желчевыводящие протоки, вызывая нарушение их проходимости. Желтушная окраска кожных покровов сменяется постепенно оливковым, далее - темно-зеленым цветом; характерны желтушность склер глаз и видимых слизистых

оболочек, бесцветный (ахоличный) кал, темная моча, кожный зуд. Температура тела становится субфебрильной. В этом периоде становится заметным похудение больного. Давление желчи во всех протоках, расположенных выше сдавления, повышается. Это сопровождается равномерным расширением желчных протоков и приводит к увеличению печени и желчного пузыря.

При раке головки поджелудочной железы характерен симптом Курвуазье - обнаружение при пальпации объемного безболезненного образования в правом верхнем квадранте живота (растянутого желчного пузыря).

Если до начала болезни желчный пузырь был неизмененным, то под влиянием повышенного давления желчи он увеличивается настолько, что становится доступным пальпации. Увеличенный желчный пузырь у желтушного больного указывает на отсутствие связи желтухи с желчнокаменной болезнью. Но при наличии у больного симптомов механической желтухи сомнительный или отрицательный симптом Курвуазье не исключает рака головки поджелудочной железы.

При раке тела и хвоста поджелудочной железы характерна постоянная ноющая боль в эпигастрии с иррадиацией в поясницу; интенсивность боли меняется при изменении положения тела. Растущая опухоль достигает желудка и поперечной ободочной кишки, прорастает их стенки, нарушая проходимость этих органов.

При раке поджелудочной железы нарастает раковая интоксикация, нарушаются все функции железы, деятельность других органов пищеварительной системы; возможны профузные кровотечения в пораженных прорастающей опухолью полых органах.

ДИАГНОСТИКА

Установление диагноза представляет наибольшие трудности среди всех остальных локализаций злокачественных новообразований.

В лабораторных анализах крови определяются анемия, лейкоцитоз или лейкопения, ускоренная СОЭ, повышенное содержание билирубина, повышение липазы и амилазы, щелочной фосфатазы и трипсина. Функции печени при раке поджелудочной железы оказываются измененными только спустя более или менее значительный срок после начала болезни. Выраженный рост активности альдолазы и аминотрансфераз при желтухе имеет большое дифференциальнодиагностическое значение.

Рентгенологическая диагностика

1. Рентгеноскопия (-графия) желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом методе исследования могут быть выявлены различные деформации желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленные сдавлением или прорастанием их опухолью поджелудочной железы, деформации слизистой оболочки и нарушения моторики двенадцатиперстной кишки.

2. Релаксационная дуоденография. С помощью этого метода при опухоли головки железы выявляются деформация привратника и двенадцатиперстной кишки, ее смещение кверху и вправо, сужение просвета, расширение «подковы». При опухоли тела железы определяются смещение желудка кпереди и влево, дефект наполнения вследствие прорастания стенки желудка опухолью.

3. Ирригоскопия (-графия) - позволяет выявить сдавление поперечной ободочной кишки, дефект наполнения, обусловленный прорастающей опухолью.

4. КТ. На основании данного, дополнительного, метода исследования выявляются увеличение размеров и неоднородность железы, опухоль с неровными и нечеткими контурами, определяется потеря дифференциации парапанкреатической клетчатки. Примерно у 90 % больных КТ выявляет косвенный признак рака поджелудочной железы - расширение внутрипеченочных желчных протоков при механической желтухе (рис. 24.1, 24.2).

Ультразвуковое исследование. При раке поджелудочной железы на сонограммах выявляются увеличение размеров железы, нечеткость

Рис. 24.1. Рак головки поджелудочной железы. Стрелками указана опухоль. Компьютерная томограмма (а, б)

а б

Рис. 24.2. Рак тела и хвоста поджелудочной железы. Прорастание в селезеночные артерии и вены, метастаз в левый надпочечник. Стрелками указана опухоль. Компьютерная томограмма (а, б)

ее контуров, расширение протоков; паренхима ее может быть гомогенной или содержать гетерогенные эхоструктуры. Из-за поглощения УЗ опухолью может исчезать задняя граница поджелудочной железы. Определяются симптомы билиарной гипертензии - расширение внутрипеченочных и общего желчного протока, увеличение желчного пузыря.

Эндоскопические методы исследования

1. Фиброгастродуоденоскопия - позволяет выявить признаки сдавления желудка и двенадцатиперстной кишки. При прорастании опухолью этих органов возможен визуальный осмотр опухоли и биопсия.

2. Пероральная панкреатохолангиоскопия - дает возможность провести визуальный осмотр главного панкреатического и общего желчного протоков, выявить опухоль или стеноз протоков.

3. Лапароскопия - помогает выявить признаки механической желтухи: желто-зеленая окраска нижней поверхности печени, растянутый, напряженный желчный пузырь. Иногда в отлогих местах брюшной полости на фоне макроскопически неизмененной печени обнаруживается асцит.

Рентгеноэндоскопическая диагностика проводится с использованием метода эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии (ЭРПХГ) под рентгенотелевизионным контролем (РТВК) (рис. 24.3-24.6). На холангиограммах определяются сегментарные

Рис. 24.3. Нормальная панкреатограмма

Рис. 24.4. Рак поджелудочной железы. Рентгенограмма

Рис. 24.5. Рак тела поджелудочной железы (стрелки). Рентгенограмма

Рис. 24.6. Рак головки поджелудочной железы. Рентгенограмма

стенозы с престенотическими расширениями, равномерное сужение протока железы или полная его закупорка, при механической желтухе - стриктура внепеченочных желчных протоков. Рентгенохирургическая диагностика

1. Чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). При антеградном введении контрастного вещества в желчные протоки через иглу Хиба, проведенную через кожу и паренхиму печени под РТВК, можно выявить картину механической желтухи, характеризующуюся расширением желчных протоков, напряженным желчным пузырем.

2. Ангиография (спленопортография, целиакография, мезентерикография) - позволяет установить смещение артерий, их сужение с «изъязвлением» контуров, скопление контрастного вещества в артериальной фазе, смещение, стеноз или окклюзию вен, ригидность стенок сосудов, возникновение «опухолевидных» сосудов, неравномерное контрастирование в паренхиматозной фазе.

Радионуклидное исследование. Панкреатосцинтиграфия с применением селенметионина (75 Бе-метионина) выявляет «холодные» очаги, соответствующие локализации опухоли, деформацию и нечеткость контуров железы, блок выведения РФП в кишечник.

С помощью 131 1-бенгальского розового диагностируется обтурация общего желчного протока. Клиренс РФП из крови при полной обтурации замедляется, а его экскреция в кишку не определяется даже на 2-е сутки обследования. Характерные признаки неполной обтурации - централизация радиоактивности над воротами печени и желчным пузырем, замедление или уменьшение скорости поступления радионуклида в кишечник. Препарат исчезает из печени примерно через 8 ч.

Дифференциальная диагностика механической желтухи при раке головки поджелудочной железы

Отличительными признаками механической желтухи являются билирубинурия, билирубинемия, отсутствие уробилина в моче и стеркобилина в кале (табл. 24.1).

Таблица 24.1. Дифференциальная диагностика различных форм желтухи

Примечание. +++ концентрация резко повышена; ++ умеренно повышена; + определяется; - не определяется.

Концентрация прямого билирубина в крови при механической желтухе растет главным образом за счет билирубиндиглюкуронида. Уробилиноген образуется в кишечнике из билирубина, выделившегося с желчью, всасывается в кровь и выделяется с мочой, затем окисляется в уробилин. При механической желтухе вследствие нарушения поступления желчи в кишечник уробилин в моче отсутствует. Наличие последнего в моче характерно для паренхиматозной желтухи при ЦП, гепатите, для гемолитической желтухи. Нарушение поступления билирубина в кишечник из-за механического препятствия

для оттока желчи обусловливает отсутствие стеркобилина в кале при механической желтухе. При гемолитической желтухе вследствие повышенного распада эритроцитов содержание стеркобилина в кале повышается, а билирубин в моче отсутствует, так как непрямой билирубин не проходит через почечный фильтр.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение рака поджелудочной железы - один из наиболее сложных разделов онкологии. Трудности лечения прежде всего связаны с тем, что больные раком поджелудочной железы - это лица пожилого и старческого возраста, с различными сопутствующими заболеваниями и распространенным опухолевым процессом с поражением смежных органов.

Хирургический метод лечения на современном этапе является ведущим в лечении рака поджелудочной железы. Различают радикальные и паллиативные операции. К радикальным операциям при раке поджелудочной железы относят панкреатодуоденальную резекцию в разных модификациях, резекцию тела и хвоста железы, тотальную панкреатодуоденэктомию (рис. 24.7, 24.8).

Паллиативные операции выполняются с целью улучшения качества жизни пациентов и направлены на устранение болевого синдрома, механической желтухи, непроходимости двенадцатиперстной кишки. Различают следующие варианты паллиативных операций: наложение билиодигестивных анастомозов между желчным пузырем или общим желчным протоком и тонкой кишкой или желудком; «бескровное желчеотведение».

Рис. 24.7. Рак тела поджелудочной Рис. 24.8. Рак Фатерова соска. Макрожелезы. Макропрепарат препарат

Операбельность при раке поджелудочной железы составляет от 10 до 25 %. Послеоперационная летальность, достигающая 25-40 %, зависит от стадии опухоли. Основными причинами послеоперационной летальности являются изменения в культе железы, несостоятельность панкреатоеюнального анастомоза, печеночная недостаточность.

Средняя продолжительность жизни больных с установленным диагнозом рака поджелудочной железы составляет:

Без операции - около 6 мес;

После радикальной операции - 1,5-2 года (в зависимости от стадии опухоли);

После паллиативной операции - 6-12 мес. Рентгенохирургическое лечение («бескровное желчеотведение») -

вариант паллиативного метода лечения, направленный на декомпрессию желчных протоков у больных с механической желтухой. Выполняются различные рентгенобилиарные вмешательства.

1. Чрескожная реканализация гепатикохоледоха.

2. Наружное и наружновнутреннее дренирование желчных протоков - чрескожная чреспеченочная установка дренажа - трубки из синтетического материала, катетера в желчный проток под РТВК. Применяется самостоятельно, а также как этап подготовки к хирургической операции или эндобилиарному протезированию.

3. Чрескожная гепатикохолангиостомия.

4. Эндобилиарное протезирование (внутреннее дренирование) - чрескожная чреспеченочная установка эндопротеза из синтетического материала или нитинолового эндопротеза в месте стриктуры желчного протока под РТВК. Возможна интраоперационная имплантация. Средняя продолжительность жизни при выполнении эндобилиарного протезирования в качестве альтернативы паллиативной операции составляет 6-12 мес.

При лечении рака поджелудочной железы используются следующие виды лучевой терапии:

1) дистанционная гамма-терапия;

2) облучение тормозным излучением;

3) облучение быстрыми электронами.

Проводятся пред-, интра- и послеоперационные курсы облучения. Средняя продолжительность жизни больных, получавших лучевую терапию по поводу рака поджелудочной железы, составляет 12-13 мес, в комбинации с паллиативными операциями - около 16 мес. Внутри-

и внегоспитальная летальность связана с раковой интоксикацией и кахексией, местными и общими лучевыми реакциями.

Химиотерапия применяется самостоятельно, если невозможно провести другое лечение при распространенном процессе или в сочетании с другими методами лечения. Эффективность монохимиотерапии составляет 15-30 %, ПХТ - 40 %, при этом удается добиться только частичной регрессии опухоли.

ПРОГНОЗ

Рак поджелудочной железы относится к опухолям с наименее благоприятным прогнозом. По данным American Cancer Society, общая 5-летняя выживаемость больных раком поджелудочной железы в 1975-1977 гг. составляла 2%, в 1984-1986 гг. - 3%, в 1996- 2002 гг. - 5 %.

Вопросы для самоконтроля

1. Каковы тенденции заболеваемости и смертности от рака поджелудочной железы?

2. Назовите факторы, способствующие раку поджелудочной железы, и меры профилактики.

3. Перечислите макро- и микроскопические формы рака поджелудочной железы.

4. Как метастазирует рак поджелудочной железы?

5. Какие симптомы характерны для рака поджелудочной железы?

6. Охарактеризуйте клиническую картину рака поджелудочной железы в зависимости от локализации опухоли.

7. Методы диагностики рака поджелудочной железы.

8. Назовите «сигналы тревоги» при раке поджелудочной железы.

9. Как провести дифференциальный диагноз желтухи на почве опухоли головки поджелудочной железы?

10. Какова роль анамнеза, объективного и лабораторных исследований в диагностике рака поджелудочной железы?

11. Какова роль современных инструментальных методов обследования в диагностике рака поджелудочной железы?

12. Назовите принципы лечения рака поджелудочной железы.

13. Каковы результаты лечения рака поджелудочной железы?

Медицинский портал - SvbIn

Рак поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы - симптомы и лечение Этиология и патогенез рака поджелудочной железы

Этиология и патогенез рака поджелудочной железы

Клиника (симптомы) и диагностика рака поджелудочной железы

Лечение рака поджелудочной железы

Клиника (симптомы) и диагностика рака поджелудочной железы

Лечение рака поджелудочной железы

Курение

Алкоголь

Питание

Род деятельности

Предшествующий приём лекарственных препаратов

Наследственный рак поджелудочной железы

Предраковые состояния