Бешеные псы: иммунитет против хозяина January 20th, 2017

Иммунитет может быть опасен для здоровья, превратить молодого человека в инвалида, лишить потомства или даже убить. Сегодня я расскажу о том, как иммунитет учится отличать свое от чужого и почему он, словно бешеный пес, иногда бросается на хозяина - свой собственный организм, вызывая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз и другие неизлечимые аутоиммунные заболевания.

Задайтесь вопросом: как иммунитет отличает свои клетки и ткани от чужеродных инфекций? В компьютерных антивирусах этот вопрос решается ежедневным скачиванием обновленных баз данных с кодами всех известных вирусов. Но у иммунитета нет интернет-доступа к базам данных ВОЗ, а в наш геном не поместится информация обо всех возможных инфекциях. Кроме того вирусы и бактерии быстро мутируют и буквально в течении болезни способны уйти из-под надзора атакующих антител.

Природа решила эту проблему принципиально иначе, нежели разработчики антивирусных программ. Представьте себе, что мастер изготовил миллиард разных ключей - каждый хотя бы чуть-чуть, но отличается от другого. Имея такую связку, можно открыть практически любой замок в мире.

Природа поступила точно так. Еще внутриутробно иммунная система создала миллиарды лимфоцитов, каждый из которых был снабжен уникальным рецептором. Представьте себе миллиарды лимфоцитов и у каждого есть свой уникальный рецептор - своего рода "ключ", который подходит только в один предназначенный для него "замок". Замком в данной аналогии будет являться практически любая белковая молекула, которую только может придумать природа создавая вирусы, бактерии или человека.

Однако такое миллирды уникальных рецепторов невозможно закодировать даже в бесконечно большом геноме. Природа, как всегда, сэкономила и поступила проще. Наш ключный мастер сначала изготовил миллиард ключей-копий по одному шаблону, а затем случайным образом нанес прорези и дырочки сделав каждый ключ уникальным. По этой аналогии гены рецепторов идентичны во всех лимфоцитах (как и весь геном в каждой клетке организма). Но в процессе созревания лимфоцита отдельные участки генов его рецептора разрезаются ферментами - отдельные части выбрасываются, другие меняются местами и сшиваются вновь образуя уникальный код . Затем с уже уникального гена синтезируется РНК, которая служит матрицей для синтеза неповторимого рецептора в каждом лимфоците. Схема только кажется сложной, но на самом деле все тупо и просто:

Таким образом еще до рождения мы имеем огромную связку из миллиардов ключей - каждый из которых отличается от всех остальных. Иммунологи называют это "репертуаром иммуноглобулинов". Вы наверняка слышали про иммуноглобулины свободно плавающие в крови (антитела) - это секретируемые лимфоцитами аналоги своих рецепторов с той же, что и рецепторы, специфичностью к одному и тому же антигену. Но сами антитела выйдут на поле боя только после рождения - в стерильной утробе они не нужны. А пока мы продолжим говорить об их аналогах - иммуноглобулиноподобных рецепторах встроенных в мембраны лимфоцитов.

Иммунитет на этом этапе еще совсем слеп. С инфекциями он еще не сталкивался, но собственные ткани организма содержат огромное разнообразие белков-"замков", к которым лимфоциты то и дело пытаются подобрать свои индивидуальные рецепторы-"ключики". А так как их репертуар очень разнообразен, то многим лимфоцитам (столько сколько различных белков в организме) удается связаться с белками собственного организма, которых иммунологи называют аутоантигенами (ауто - свой). Однако без гуморальной поддержки (как это бывает во взрослом организме) связавшиеся с аутоантигенами лимфоциты не активируются, а сразу гибнут.

Таким образом репертуар сокращается - погибают все лимфоциты способные своим рецептором распознать что-либо. А этим "что-либо" в стерильных условиях внутриутробной жизни могут быть только аутоантигены. Например, если ввести в эмбрион антигены вируса гепатита, то все связавшие его лимфоциты вымрут, и после рождения у такого человека не будет развиваться иммунный ответ против данной инфекции или на вакцину. Иммунологи назвали этот процесс "негативный отбор", благодаря которому вы родились без лимфоцитов способных нападать на белки собственного организма. Если продолжить аналогию с ключами, то те ключи, которые подошли к своим замкам, при проворачивании обламываются навсегда исключая возможность открыть дверь.

Однако почему аутоиммунные заболевания становятся возможными? Одна из причин нападения иммунитета на хозяина заключается в том, что некоторые белки организма впервые синтезируются уже после рождения, когда негативный отбор лимфоцитов уже закончен. Таким образом в нашем организме присутствуют лимфоциты способные связать аутоантигены и повреждать клетки и ткани вызывая тяжелые болезни.

Например, белок миелин, ускоряющий передачу сигнала в нервной системе, образуется в ЦНС после рождения , поэтому специфичные к нему лимфоциты благополучно переживают негативный отбор. В зрелом возрасте в результате нарушения гематоэнцефалического барьера эти лимфоциты и их антитела проникают в ЦНС и повреждают миелиновые оболочки волокон - развивается рассеянный склероз.

Мелкая моторика требует стабильной обратной связи, непрерывно передающей информацию о положении конечностей и мышц языка в пространстве. Обратная связь обеспечивает коррекцию всех нюансов движений. Чем медленнее обратная связь, тем реже происходит коррекция движений - пальцы дрожжат и совершают ошибки, а речь коверкается. Это одни из симптомов рассеянного склероза.

Другой пример таких белков - рецептор на поверхности сперматозоида, который позволяет ему проникнуть в яйцеклетку. Этот рецептор появляется с началом полового созревания. При нарушении гематотестикулярного барьера специфичные к спермиям лимфоциты и их антитела по ошибке принимают их за микробов. Спермии связанные антителами склеиваются своими головками и теряют способность к оплодотворению.

Есть и такие примеры патогенеза аутоиммунных заболеваний, когда мишенью для лимфоцитов становится святая-святых ДНК. Да, ДНК присутствует в организме с самого зачатия, но иммунная система эмбриона не имеет доступа к содержимому клеточного ядра, поэтому способные связывать ДНК лимфоциты благополучно переживают негативный отбор. Примером такого заболевания является псориаз, при котором ДНК из разрушенных клеток кожи становится доступной для распознавания лимфоцитами. Здесь необходимо пояснить, что лимфоциты связывают антигены не непосредственно, а через посредников - фагоцитов, которые сначала поглощает антиген, затем внутриклеточно связывают его молекулой HLA и выводит данный комплекс на свою поверхность. Только в комплексе с HLA антиген (в данном случае аутоантиген - ДНК) может быть распознан лимфоцитом.

Однако почему данный процесс не запускается при обычных травмах, когда из разрушенных клеток выделяется ДНК, но возможен при псориазе? Возможно, это связано с генетическими особенностями людей с псориазом. Больше половины из них являются носителями варианта гена, кодирующего структуру молекулы HLA, которая как раз "передает" антигены лимфоцитам для связывания. В тоже время у людей без псориаза данный вариант гена практически не встречается. Согласно гипотезе, молекулы HLA у здоровых людей не способны связывать ДНК и передавать их для распознавания лимфоцитам, а у вариант молекулы HLA у пациентов с псориазом "отлично" с этим справляется.

Еще один пример патогенеза аутоиммунного заболевания наблюдается при ревматоидном артрите, при котором иммунитет возбуждается на белки соединительных тканей суставов, которые, как и ДНК, присутствуют на самых ранних этапах эмбриогенеза. Более того, специфичные к ним лимфоциты благополучно погибают благодаря негативному отбору. Однако данные белки в процессе воспаления чуть-чуть денатурируют, и этого "чуть-чуть" достаточно для распознавания измененного белка другими лимфоцитами, у которых "чуть-чуть" другой рецептор в отличие от погибших в утробе коллег. При ревматоидном артрите в белках соединительной ткани сустава происходит превращение аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, которая вообще не входит в число 20 аминокислот организма.

Еще более хитрый вид патогенеза, когда вирус или бактерия имеет белки похожие на белки организма. Это называется антигенная мимикрия, которая позволяет микроорганизму снизить внимание со стороны иммунной системы. Например, стрептококк имеет на своей поверхности белок похожий на белок клеток сердечной мышцы. Однако небольших отличий структуры бактериального белка от таковых в белке организма иногда достаточно для активации лимфоцитов против него. Активированные лимфоциты в условиях воспаления могут неспецифически связывать другие схожие белки собственного организма - в данном случае белок клеток сердца. Данный примера патогенеза можно сравнить с теми редкими случаями, когда чужим, но очень похожим на свой, ключом можно открыть свою дверь.

Таким образом есть три основания для нападения иммунитета на собственный организм, но во всех случаях проблема не в бешенстве пса, а чаще всего в хозяине:
1) разобщение во времени негативного отбора и момента начала биосинтеза белка;
2) мутации генов HLA, которые дразнят иммунитет незнакомыми для него молекулами;
3) денатурация молекул белка, после чего они становятся "чужими" для иммунитета;
4) мимикрия вирусов и бактерий.

По этим причинам ЦНС, яички, суставы, глаза и ряд других органов иммунологи называют иммунопривилегированными - иммунные процессы в них подавляются организмом разными способами. Например, один из механизмов толерантности иммунной системы к данным органам заключается в их постоянной гипотермии, которая снижает силу связывания антител и рецепторов лимфоцитов с собственными белками. Я ранее подробно рассказывал как обеспечивается охлаждение и . Обязательно почитайте, если боитесь рассеянного склероза и бесплодия.

Я намеренно опустил множество деталей в пользу лучшего понимая столь сложной темы. Если что-то требует уточнений - спрашивайте, и я внесу ясность в тексте! Мне важно чтобы материал оказался понятен любому читателю, так как уже готовлю следующие серии "Бешеных псов", в которых расскажу о дальнейшем развитии и поведения иммунитета при аллергии, астме и инфекционных заболеваниях. Чтобы не пропустить, Подписывайтесь на самый читаемый блог о медицине! Если у вас нет аккаунта в ЖЖ, подписывайтесь на обновления в

От того, насколько хорошо работает иммунитет, будет зависеть, насколько организм будет устойчивым к атакам вирусов и бактерий. А крепость иммунитета напрямую зависит от вашего образа жизни. Что же именно убивает иммунитет?

Постоянные недосыпы

Вы наверняка отмечали, что чаще всего простуды и вирусы настигают вас именно в период, когда вы не спите свои положенные 8 часов в сутки. Это же подтверждают и исследования – результаты показали, что люди, которые высыпаются, болеют гриппом гораздо реже. Дело в том, что недосып провоцирует скачок уровня гормона стресса, что само по себе может спровоцировать воспаление в организме.

Малоподвижный образ жизни

Старайтесь ежедневно делать упражнения, или хотя бы уделять пешей ходьбе порядка 30 минут в день. Это подержит ваш иммунитет, ежеминутно отторгающий атаки микробов и вирусов. Нагрузки стимулируют выработку гормонов радости, ускоряют обмен веществ и развивают органы дыхания, за счет его укрепляются защитные силы организма.

Избыток сахара

Употребление слишком большого количества сахара (в еде или напитках) препятствует работе иммунных клеток. Негативный эффект сохраняется порядка двух часов после того, как вы, например, выпили сладкую газировку. Вместо десертов ешьте больше фруктов и овощей. Они богаты полезными микро- и макроэлементами, а также содержат необходимые для работы иммунитета витамины А, С, Е и другие. Наиболее полезные для защитных функций организма плоды - ягоды, цитрусовые, киви, яблоки, красный виноград, капуста, чеснок, лук, шпинат, сладкий картофель, и морковь.

Хронический стресс

Стрессы являются частью нашей повседневной жизни. Но если влияние стрессов затягивается на долгое время, это делает организм более уязвимыми к болезням, в частности, простудам, развитию патологий органов и систем, а также обострению хронических заболеваний. Хронический стресс подвергает организм влиянию высокого уровня гормона стресса адреналина и кортизола, которые подавляют иммунную систему. Избежать стрессов нельзя, но управлять своим состоянием при стрессе – вполне. В этом помогут медитации, йога, дыхательная гимнастика, общение друзьями или психотерапевтом и т.д.

Замкнутость

Открытость и присутствие в вашей жизни приятного и регулярного общения положительно влияет не только на настроение, но и иммунитет. Исследования показывают, что социально активные люди имеют более сильный иммунитет чем те, кто ведет замкнутый образ жизни. В частности, иммунитет общительных пациентов формируется быстрее и крепче даже в ответ на прививку от гриппа.

Отсутствие чувства юмора

Смех продлевает жизнь – об этом слышал каждый. А ведь это не просто слова. Он на самом деле сдерживает уровень гормонов стресса в вашем организме и повышает уровень клеток в крови, которые и отвечают за борьбу с инфекцией. Чтобы заставить себя улыбаться, посмотрите смешные ролики в интернете, комедию, посмотрите смешные фото и т.д. Положительно на ваш иммунитет повлияет даже само предвкушение приближающегося веселого события.

Не успел наступить период холодов, а вы уже мучаетесь от насморка? За зиму успеваете переболеть гриппом 2-3 раза? Скорее всего, причина заболеваний кроется в ослабленной иммунной системе. Не секрет, что иммунитет стоит на защите нашего организма, предупреждая вирусные и любые другие заболевания. И если по какой-либо причине эта защита ослабевает, атаки вирусов и бактерий могут достигать своей коварной цели. Причем не стоит думать, будто к ослаблению иммунитета приводит лишь серьезное заболевание, перенесенная операция или истощение организма. Порой нездоровые привычки, которые в повседневной жизни мы даже не замечаем, существенно ослабляют иммунную систему.

12 незаметных вещей, которые разрушают наш иммунитет

1. Недостаток сна

Бессонница является одной из самых распространенных причин ослабления иммунитета. Отсутствие режима, занятость на работе, стресс, или депрессия – все эти факторы мешают полноценному отдыху организма, не давая высыпаться. По исследованиям Национального института сердца, в организме людей, которые регулярно спят 4 часа в сутки и даже меньше, вырабатывается в 2 раза меньше антител, призванных бороться с простудой. Дефицит сна существенно ослабляет естественную защиту организма, а потому пересмотрите режим отдыха с увеличением времени сна минимум до 8 часов.

2. Злоупотребление алкоголем

Согласно исследованиям Национального института здоровья, чрезмерное употребление алкоголя негативно влияет на здоровье, в частности, ухудшает умственные процессы, приводит к проблемам со сном и нарушает процесс усваивания полезных веществ. К тому же, регулярное употребление спиртных напитков тормозит размножение кровяных телец, обеспечивающих защиту организма. Добавим к этому и то, что алкоголь разрушает клетки печени, которые призваны очищать кровь от вредных веществ. В результате этого процесса в организме остаются шлаки и токсины, что ощутимо ослабляет иммунитет.

Задумайтесь еще и о том, что алкоголь негативно влияет на сосудистую систему, заметно сокращая продолжительность жизни, и может стать причиной онкологии. А стоит ли сокращать свою жизнь ради сомнительного удовольствия от бокала вина или рюмки водки?

Известно, что курение значительно повышает вероятность развития бронхита и других инфекций дыхательной системы. Ученые изучили состояние лимфоцитов во всех органах и системах организма курильщика, и пришли к выводу, что курение существенно тормозит клеточный иммунитет. Причем максимальный урон от этой вредной привычки несут легочные лимфоциты, что на первых этапах грозит курильщику инфекционными заболеваниями, а в конечном итоге может обернуться раком легких.

Более того, попадая в кровь или в слюну человека, никотин снижает количество иммуноглобулинов – белков, которые формируют иммунную реакцию. В результате организм попросту пропускает атаку вирусов, не успевая среагировать и предупредить заболевание.

4. Злоупотребление сахаром

По утверждениям ученых злоупотребление сахаром снижает защитную силу организма более чем на 40%. Исследования говорят о том, что употребление сахара буквально через 10 минут ослабляет иммунитет, и этот процесс продолжается несколько часов. Происходит это потому, что повышение уровня глюкозы в крови разрушает витамин C и нарушает структуру клеток иммунитета. В этом плане каждый человек должен задуматься над снижением потребление сахара до 50 г в сутки, ведь кроме ослабления иммунитета злоупотребление этим продуктом приводит к развитию кариеса, ожирению и гипертонии, повышая тем самым риск ишемической болезни сердца.

5. Отсутствие физических упражнений

Не секрет, что повышение частоты сердечных сокращений, вызванное физическими упражнениями, стимулирует циркуляцию крови и улучшает снабжение кислородом органов и тканей. К тому же при занятиях спортом учащается дыхание, помогающее выводить из организма вирусы и бактерии. Однако и это еще не все. Во время упражнений повышается температура тела, приводящая к гибели патогенной микрофлоры. Все это благотворно сказывается на состоянии организма, у которого повышается сопротивляемость к инфекциям. Если же человек не занимается спортом, циркуляция крови снижается, организм накапливает токсины и подвергается стрессу. Все это и приводит к снижению иммунитета, а значит и к различным заболеваниям.

Чтобы повысить сопротивляемость организма к инфекциям достаточно три раза в неделю заниматься спортом – совершать пробежки, плавать, играть в теннис, кататься на велосипеде, в общем, получать умеренные нагрузки, которые позволят забыть о сезонных простудах.

6. Отсутствие гигиены

Мыть руки по утрам и вечерам для полноценной борьбы с микробами недостаточно. Умывать их нужно перед каждым приемом пищи, после транспорта и прихода с улицы, после рукопожатий, а также после любой работы. В идеале постоянно держите в сумочке или в автомобиле средство для дезинфекции рук и обрабатывайте ими кожу не менее 20 секунд. Одной только чисткой зубов тоже не обойтись, нужно очищать язык от налета, в котором активно размножаются микробы, очищать ирригатором пространство между зубов. Также требуется очищать слизистую носа при помощи полоскания прохладной водой. Все это позволит снизить количество болезнетворных агентов, попадающих в организм, а значит, не допустит снижения защитных сил организма.

7. Отсутствие в рационе продуктов, повышающих иммунитет

Регулярное мытье рук, безусловно, полезная мера в борьбе за здоровый иммунитет. Однако основную роль в укреплении защитных сил организма играет правильное питание. Чтобы поддерживать иммунитет достаточно регулярно употреблять продукты, которые повышают защиту организма. Перечислим продукты, которые обеспечивают организм полезными веществами:

• протеины (яйца, мясо, молочные продукты, орехи и грибы);
• цинк (печень, креветки, фасоль и зеленый горошек);
• йод (морепродукты, томаты, морковь и спаржа);
• селен (злаки, семена, грибы и пивные дрожжи);
• пищевые волокна (отруби, бобовые культуры, овсяная крупа и яблоки);
• лакто- и бифидобактерии (моченые яблоки, квашеная капуста, кисломолочные продукты).
• витамин A (морковь, яблоки, рыбий жир, сливочное масло);
• витамин B (пшено, ржаной хлеб, яйца и зелень);
• витамин C (лимоны, апельсины, клюква, шиповник);
• витамин E (оливковое, кукурузное, подсолнечное и другие масла).

8. Работа в ночную смену

Человек, который регулярно работает в ночные смены, сталкивается с такой проблемой, как недостаток витамина D – ценного вещества, которое все мы получаем благодаря солнечному свету. Дефицит этого витамина становится еще одним ударом по иммунной системе. Чтобы этого избежать постарайтесь хотя бы 15–20 минут в день находиться на солнце.

9. Отсутствие уборки в квартире

Даже полноценный сон не обеспечит необходимую защиту организму, если вы спите в не проветриваемом помещении. Спертый воздух и большое количество пыли играет на руку микробам, что в конечном итоге приводит к частым заболеваниям. Чтобы предупредить простуду и грипп важно не только следить за собственной гигиеной, но и бороться с микробами на подступах к организму, а значит, проводить регулярную уборку в квартире. Для этого ежедневно протирайте плоские поверхности от пыли, дезинфицируйте дверные ручки, компьютерную мышку и клавиатуру, проветривайте помещение и мойте полы.

10. Пессимистический настрой

Возможно, вы не задумывались о том, что настроение может влиять на состояние здоровья, но ученые в один голос утверждают – пессимистический настрой негативно влияет на организм, создавая предпосылки к появлению различных заболеваний. Всему виной кортизол – гормон стресса, повышенная выработка которого разрушает клетки иммунной системы. Как этому противостоять? Очень просто! Ищите позитив во всем что видите, находите поводы для веселья, радуйтесь каждому дню, чаще встречайтесь с друзьями и больше времени проводите с родными людьми, которые дадут вам необходимую поддержку. А еще читайте классиков, которые знали толк в юморе – Чехова, Зощенко и Аверченко. Помните, смех продлевает жизнь!

11. Злоупотребление антибиотиками

Такая фармакологическая группа препаратов, как антибиотики, была разработана почти 100 лет назад исключительно для борьбы с бактериями. Вот только сегодня наблюдается настоящий бум популярности антибиотиков, которые частенько используют как средство от всех болезней. А ведь принимая антибиотики без назначения врача и пытаясь вылечить ими вирусные или грибковые заболевания, человек, конечно же, не получает желаемого результата, а вот микрофлору кишечника «убивает» основательно. Это и приводит к снижению иммунной защиты организма. Совет тут может быть только один – принимайте антибактериальные препараты как можно реже, и только по настоянию врача.

12. Отсутствие лечения аллергии

Известно, что аллергическая реакция возникает в том случае, когда иммунная система начинает воспринимать шерсть животных, пыльцу растений или пыль в качестве чужеродных агентов. В результате этого процесса от собственной защитной системы страдает сам организм, клетки которого постепенно разрушаются. Если своевременно не обратиться к врачам и не начать бороться с аллергией, иммунитет ослабнет настолько, что начнет пропускать и другие «удары», от бактерий и вирусов. Крепкого вам здоровья!

Иммунная система – это настоящая защита нашего организма, она оберегает человеческий организм от атак вирусов, грибков, бактерий и других патогенных организмов, и веществ. Иммунитет способен уничтожать клетки организма, если они переродились в злокачественную опухоль. Но иногда иммунная система не может справиться со злокачественной опухолью, например, это может быть генетическая причина, и опухоль начинает расти. Большая опухоль может влиять на иммунитет таким образом, что он перестает реагировать на злокачественное образование. При этом опухоль может повлиять на «защитные» клетки, и они начинают уничтожать организм хозяина. Если медики смогут понять, как опухоль подавляет действие иммунной системы, то это станет прорывом в лечении онкологических заболеваний.

Иммунитет и опухоль

Долго медики считали, что иммунитет плохо реагирует на раковые клетки. Потому что последние очень похожи на нормальные клетки. Иммунная система лучше всего противостоит злокачественным опухолям, которые имеют вирусное происхождение, частота возникновения вирусных опухолей возрастает у людей, имеющих иммунодефицит. Через некоторое время медикам стало ясно, что не только «похожесть» клеток является причиной плохой борьбы иммунитета с раковыми опухолями.

Выяснилось, что злокачественные опухоли не только подавляют иммунные клетки рядом с собой, но и перепрограммирует их, иммунные клетки начинают «обслуживать» рак. Перерождение клетки иммунитета имеет несколько стадий, сначала она активно борется с онкологией, но потом, делясь становится частью опухоли. Ученые назвали этот процесс «иммуноредактирование».

Первой стадией иммуноредактирования является процесс устранения. Внешние канцерогенные факторы или мутации влияют на нормальную клетку, и она начинает «трансформироваться». Клетка обретает способность к неограниченному делению, при этом она перестает реагировать на регуляторные сигналы, которые исходят от организма. Клетка начинает синтезировать на своей поверхности «опухолевые антигены» и затем посылает «сигналы опасности».
На эти сигналы реагируют макрофаги и Т-клетки. «Посланцы» организма эффективно уничтожают трансформированные клетки, и развитие опухоли прерывается. Но случается так, что «предраковые» клетки вызывают иммунный ответ. Трансформированная клетка получается слабой, она синтезирует меньшее количество опухолевых антигенов. Такие клетки плохо распознаются иммунной системой, клетки-«предатели» переживают первый иммунный ответ, а затем продолжают свое деление.

Наступает вторая стадия взаимодействия организма и опухоли. Которая носит название «стадия равновесия». Иммунная система уже не может полностью уничтожить опухоль, но ограничивает ее рост. В таком состоянии опухоли «живут» в организме годами, они не обнаруживаются при обычной диагностике.

Микроопухоли не являются статичными, свойства клеток, из которых они состоят постепенно меняются в результате воздействия мутаций. Далее наступает отбор, продолжать существовать остаются те клетки, которые могут сильнее всего противостоять воздействию иммунной системы. Появляются клетки-иммунопресоры. Эти клетки пассивно избегают уничтожения и подавляют иммунный ответ. В результате такой эволюционный процесс приводит к тому, что организм начинает умирать от рака.

Начинается третья стадия, которая называется «стадия избегания». Опухоль становится практически нечувствительной к воздействию иммунной системы, опухоль начинает обращать активность иммунных клеток себе на пользу. Опухоль дает метастазы и растет, наступает момент, когда медики могут диагностировать опухоль. Предыдущие стадии протекают незаметно, представления о них – лишь интерпретация нескольких косвенных данных.

Значение двоякого поведения иммунного ответа в канцерогенезе

На сегодняшний день можно встретить много научных статей, в которых описывается борьба иммунной системы со злокачественными опухолями. Почти такое же количество научного материала описывает негативное влияние присутствия иммунных клеток в опухоли, которые провоцируют ее рост и появлению метастаз. Концепция иммуноредактирования объяснила изменение поведения клеток иммунной системы.

Клетки иммуннойсистемы очень пластичные, поэтому они могут переориентироваться на сторону опухоли. Иммунный ответ, в нашем понятии, это борьба организма, но помимо борьбы организм должен тратить силы и на устранение повреждений, которые остаются после уничтожения вредоносных клеток. Рак влияет на организм таким образом, что лейкоциты крови начинают воспринимать раковые клетки так, как будто им нужна помощь и начинают их лечить.

Возьмем для примера макрофагов, которых называют «клетками-войнами» или «клетками-целителями». Опухоль «обманывает» макрофагов почти также, как лейкоциты. Макрофаги были открыты Мечниковым, эти клетки способны поглощать вредоносные вещества. Это явление называется «фагоцитоз», которое стало основой всей иммунологии. Макрофаги обнаруживают «врага» и устремляются к нему, кроме этого, за собой они привлекают и другие клетки, которые отвечают за защиту организма. После уничтожения «интервентов» макрофаги помогают другим клеткам расчищать «поле боя», они вырабатывают вещества, способствующие быстрому заживлению повреждений. Именно эту способность макрофагов раковые клетки используют для собственной пользы.

Различают две группы макрофагов, каждая группа имеет свою преобладающую активность. М1-макрофаги «классически активированные», они отвечают за уничтожение посторонних объектов, в том числе и раковые клетки. М1-макрофаги могут привлекать к уничтожению и другие клетки крови, например, Т-киллеров. М2-макрофаги – это «целители», они отвечают за регенерацию тканей (восстановление).

Если в опухоли присутствует большое число М1-макрофагов, то от этого она плохо растет, в результате может наступить полная ремиссия. М2-макрофаги, наоборот, выделяют факторы роста, которые способствуют делению раковых клеток. Эксперименты показали, что вокруг опухоли всегда находится многоМ2-клеток. Под воздействием М2-макрофагов М1-макрофаги перепрограммируются и превращаются в первых. «Убийцы» больше не могут наносить повреждения, синтезировать антиопухолевые цитокины, а начинают выделять вещества, способствующие росту опухоли.

Белки семейства NF-kB являются ведущими «программистами», они контролируют множество генов, которые так необходимы для активации М1-макрофагов. Важными представителями семейства являются р50 и р65, которые образуют гетеродимер р65/р50, влияющий на активацию генов в М1-макрофагах. Гетеродимер р65/р50 активирует в макрофагах М1 TNF, который отвечает на острый воспалительный процесс, хемокины, интерлейкины, цитокины. Возбуждение этих генов в М1 привлекает к очагу большое количество иммунных клеток.Гомодимер семейства NF-kB или р50/р50 связывается с промоторами и блокирует возбуждение. Градус воспаления снижается. Очень важно, чтобы в организме присутствовало равновесие между гетеродимером и гомодимером. Ученые доказали, что опухоль нарушает синтез p65 в М1 и способствует накоплению комплекса р50/р50.

Реактивация иммунного ответа

Получается, то вокруг опухоли присутствуют клетки, которые уничтожают ее, и. которые ее восстанавливают. Будущее рака будет зависеть от того куда сдвинется пропорция.

Эксперименты современной медицины показали, что процесс «перепрограммирования» обратим. Сегодня самым перспективным направлением в онко-иммунологиии считается разработка идеи, которая сможет реактивировать М1-макрофагов.

Некоторые разновидности опухолей, например, меланомы, прекрасно лечатся при помощи реактивации. Молекула лактата появляется в опухолях при недостатке кислорода из-за быстрого роста. Лактат попадает в мембранные каналы М1-макрофагов. После этого макрофаг изменяется, онкологическая терапия будет заключаться в блокировке каналов М1.

Если ученые научатся управлять иммунным ответом, как управляют им опухоли, то настанет время, когда человек сможет победить рак.

С помощью искусственного тимуса можно получить лимфоциты, которые будут нападать на опухоль, но не будут трогать здоровые клетки.

Одна из важнейших функций иммунитета - защита организма от рака. Иммунные клетки распознают опухолевые по особым молекулам, которые торчат на мембране раковых клеток. Но раковые клетки, со своей стороны, прилагают все усилия, чтобы иммунитет их не заметил. Потому в последнее время в онкологии активно развиваются методы, цель которых – помочь иммунной системе «увидеть» опухоль.

Часто для атаки на рак используют модифицированные Т-лимфоциты. Вообще именно Т-лимфоциты распознают чужеродные молекулы на поверхности клеток, зараженных вирусом или, например, претерпевших злокачественное перерождение. У самих лимфоцитов есть специальные мембранные рецепторы, которые и позволяют им обнаруживать разнообразные молекулярные странности, и, когда такое происходит, лимфоцит, в зависимости от собственной специализации, либо сам убивает того, кого встретил, посылает сигнал своим «коллегам», то есть другим иммунным клеткам.

Но часто Т-лимфоциты не могут различить опухолевые молекулы-маркеры, и тогда в дело вступают биотехнологии: у больного собирают эти самые лимфоциты, целенаправленно натаскивают их в лаборатории на раковые клетки, а затем вводят обратно в организм человека. Однако у больного, во-первых, может не оказаться достаточно Т-клеток для такой процедуры, а во-вторых, лабораторная тренировка занимает достаточно много времени.

Есть другой вариант – взять нужное количество Т-лимфоцитов у какого-нибудь донора или воспользоваться стволовыми клетками, из которых можно получить любые другие клетки, в том числе и иммунные. Но здесь возникает проблема совместимости: лимфоциты от донора или лимфоциты, выращенные от стволовых клеток в лаборатории, очень трудно сделать полностью «своими» для организма больного. Если же они хотя бы чуть-чуть останутся «чужими», то, с одной стороны, организм сам попытается их уничтожить, с другой – такие клетки могут запустить аутоиммунную реакцию, атакуя здоровые ткани.

То есть проблема состоит в том, чтобы правильно воспитать Т-лимфоцит, чтобы он воспринимал только рак, а на обычные клетки не обращал внимания. В норме «воспитанием» лимфоцитов занимается вилочковая железа, или тимус. В тимусе сидят стволовые клетки – предшественники Т-лимфоцитов, и постепенно созревают, при этом железа проверяет их как на способность взаимодействовать с «чужими» молекулами, так и на способность реагировать на «своих».

Если оказывается, что лимфоцит реагирует на «своих» как на «чужих», то тимус запускает в такой клетке программу самоуничтожения. С возрастом вилочковая железа постепенно деградирует, и с этим, в частности, связано то, что болезни – в том числе, и злокачественные – у пожилых людей возникают легче, чем у молодых.

Очевидно, что если бы у нас на руках было что-то вроде искусственного тимуса, то можно было бы легко получать эффективные и безопасные противораковые лимфоциты. Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе как раз такой искусственный тимус и сделали. Правда, речь идет не о полноразмерном органе, а о так называемом органоиде – небольшой модели органа, собранной из клеток. Сейчас таких органоидов делают все больше, для примера можно вспомнить , о котором мы писали некоторое время назад, и цереброид – структуру, напоминающую кусочек коры .

Клетки тимуса создают специальную микросреду, в которой лимфоциты созревают и проходят отбор на «профпригодность», и именно такую микросреду удалось создать в трехмерной модели органа. У Т-лимфоцитов, которые получались в ней из стволовых клеток, были все те же необходимые рецепторы, что и у лимфоцитов, покидающих настоящий тимус, и работали они так же. Важно, что лимфоциты, воспитывавшиеся в модели тимуса, не воспринимали здоровые клетки как больные, то есть органоид сумел отсеять те клетки, которые могли бы вызвать аутоиммунную реакцию.

Затем в «тимоид» ввели модифицированные предшественники лимфоцитов – у этих клеток благодаря внедренному в них гену появлялся рецептор против ракового белка. В статье в Nature Methods говорится, что антираковые предшественники лимфоцитов благополучно дозревали до взрослых Т-клеток, сохраняя нужный рецептор и оставаясь равнодушными к здоровым клеткам.

С учетом «тимоида» получается такая схема иммунной борьбы с опухолью: стволовые клетки крови модифицируют так, чтобы их потомки могли надежно распознавать рак, затем их отправляют на воспитание в искусственный тимус, так как только он сможет отобрать те лимфоциты, которые не будут атаковать собственные ткани организма; далее эти клетки можно вытащить из органоида-«воспитателя» и пересадить больному.

Впрочем, о клиническом применении такого метода говорить пока рано – для начала нужно оценить, насколько он продуктивен и эффективен против настоящего злокачественного заболевания.