Гамма-гидроксимасляная кислота и ее обнаружение в биологических объектах

библиографическое описание:
Гамма-гидроксимасляная кислота и ее обнаружение в биологических объектах / Краснова Р.Р., Николаева Э.Г., Крупина Н.А., Тупицына Г.В. // Мат. VI Всеросс. съезда судебных медиков. - М.-Тюмень, 2005.

html код:
/ Краснова Р.Р., Николаева Э.Г., Крупина Н.А., Тупицына Г.В. // Мат. VI Всеросс. съезда судебных медиков. - М.-Тюмень, 2005.

код для вставки на форум:
Гамма-гидроксимасляная кислота и ее обнаружение в биологических объектах / Краснова Р.Р., Николаева Э.Г., Крупина Н.А., Тупицына Г.В. // Мат. VI Всеросс. съезда судебных медиков. - М.-Тюмень, 2005.

wiki:
/ Краснова Р.Р., Николаева Э.Г., Крупина Н.А., Тупицына Г.В. // Мат. VI Всеросс. съезда судебных медиков. - М.-Тюмень, 2005.

В последние годы наркоманы стали очень изобретательны, они находят все новые пути к достижению желаемого эффекта. С одной стороны, синтезируют новые вещества, так называемые “designer drugs”, с другой стороны, используют легальные лекарственные средства, не относящиеся к запрещенным наркотикам.

Так возник гамма-гидроксибутират натрия или натриевая соль g- оксимасляной кислоты, sodium oxybate или оксибутират натрия, (GHB)

Это лекарственный препарат, рекомендованный в начале 60-х годов в качестве средства, действующего на ЦНС благодаря ноотропной активности. Эффект зависит как от количества принятого оксибутирата натрия, так и от комбинации с другими препаратами (начиная от эйфории и кончая глубоким сном и комой). GHB в больших дозах оказывает седативное и центральное миорелаксантное действие, вызывает сон и состояние наркоза, усиливает действие анальгезирующих и наркотических средств. Применяют GНB также для лечения больных с невротическим и депрессивным состояниями, для лечения алкогольной зависимости и нарколепсии (для улучшения сна) и для снижения веса тела. Препарат обычно хорошо переносится больными, однако, при быстром внутривенном введении и при приеме внутрь при передозировке возможны двигательное возбуждение, судороги, рвота и остановка дыхания. Действует GНB в относительно больших дозах. GHB особенно привлекателен из-за легкой доступности.

Гамма-гидрокимасляная кислота - естественно содержащееся, эндогенное соединение, обнаруженное в тканях большинства млекопитающих, включая мозг, и в биологических жидкостях, является продуктом метаболизма нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

В последние годы GHB и его прекурсор гамма-бутиролактон (GBL) все чаще используются в качестве эйфорического и снимающего торможение средства в ночных клубах и на вечеринках.

Ниже даны их “уличные“ (кустарные) названия:

GHB называют ”Liguid X”, ”Liguid E”, ”Liguid Ecstasy”,“easy lay”, “solt water”. “the scoop”(9).

Наркоманы часто смешивают GHB со стимулирующими средствами, алкоголем и марихуаной. Это усиливает желаемый эффект. При комбинированном действии GHB с этанолом, лекарственными препаратами и наркотиками (бензодиазепинами, опиатами, барбитуратами) развивается более тяжелая клиническая картина и побочные реакции по сравнению с применением одного GHB. Комбинация GHB с лекарственными препаратами и наркотиками опасна из-за возможной остановки дыхания. Описано много случаев со смертельным исходом от передозировки GHB, иногда в комбинации с другими веществами, такими как героин (10). При этом отмечаются мышечные спазмы, неконтролируемая дрожь, галлюцинаци, судороги, угнетение дыхания. Чаще всего это молодые люди. Описаны случаи обнаружения GHB в крови у водителей транспортных средств (8).

Описаны случаи физической зависимости от GHB с симптомами, свойственными для абстиненции. Пристрастие к GHB отмечено в двух группах лиц:

Первая группа представлена культуристами (body-builders), которые используют эти вещества, как альтернативу стероидным гормонам, для наращивания мышечной массы. При этом GHB может входить в пищевые добавки.

Другая группа использует GHB из-за его влияния на ЦНС. Наркоманы чаще всего принимают GHB внутрь в виде порошка (полная чайная ложка), или водного раствора GHB. эквивалентное 2,5 г, или 35 мг/кг для 70 кг человека. (8)

GНB и его аналоги (гамма-бутиролактон (GBL), 1,4-бутандиол (1,4-BD) неоднократно использовались, как средство для совершения сексуального насилия, ослабляющее сопротивление жертвы и усиливающее либидо. Это следует иметь в виду при анализе проб от жертв сексуального насилия. Из всех препаратов, используемых для совершения этого преступления, эти вещества труднее анализировать и интерпретировать результат из-за скорости, с которой они выводятся из организма. В этих случаях, как правило, жертвы обращаются слишком поздно, когда препарат уже вывелся из организма. Кроме того, GHB может вызвать амнезию у жертвы принявшей GHB. Многие жертвы добровольно принимают эти препараты из-за эйфорического эффекта, который они проявляют в малых дозах.

GHB почти безвкусен в чистом виде, но имеет “соленый” или “мыльный” вкус, когда он не достаточно очищен, поэтому он может быть незаметно добавлен в относительно большом количестве в алкогольные напитки или подмешан с другими препаратами. В связи с этим необходимо обращать внимание на вещественные доказательства с места происшествия (стаканы, бутылки или другие контейнеры).

Фармакокинетика

GHB быстро адсорбируется и быстро выводится (максимальная концентрация в плазме достигается через 20-45 мин. после приема 25 мг/кг.

При приеме терапевтических доз GHB незначительно связывается с белками плазмы. Только около 1% от введенной дозы выделяется с мочой в неизменном виде. GBL не содержится ни в плазме, ни в моче, предполагается, что in vivo образование лактона не происходит. Поскольку дозировка GHB составляет обычно один и более грамм, количество присутствующего в моче GHB значительно. GBL и 1,4-BD быстро метаболизируются после приема внутрь в GHB. Поэтому фармакологический эффект после приема этих веществ аналогичен GHB. GHB имеет очень короткий период полужизни, который составляет менее 1 часа, поэтому наркоман должен для поддержания состояния принимать новую порцию каждый час. Максимальная концентрация в моче приблизительно 1,1 мг/мл наблюдалась через 4 часа после приема 100 мг/кг дозы внутрь, но уже через 12 часов в моче GHB не определялся.

GHB, его прекурсоры, их свойства,

Ниже изложены сведения о GHB и химических веществах, которые превращаются в GHB после приема внутрь (GBL и 1,4-BD), т. е. о его прекурсорах (рис.1).

GHB - это простая молекула, состоящая из 4-х атомов углерода, 8 водорода и 3-х атомов кислорода. Она представляет по своей структуре прямую цепочку с гидроксильной группой с одного конца и карбокси группой с другого. Это белый порошок, легко растворимый в воде, загрязненная форма имеет различные оттенки.

Бутиролактон (GBL), известный также как 2 (3Н) фуранон ди-гидро) - это растворитель, используемый в промышленности для снятия краски, смазочного материала с мотора и для других целей. Чистый GBL - это бесцветная жидкость со слабым запахом карамели, плотность 1.12, температура кипения 228°С. Разница в структуре между GHB и GBL заключается в потере одной молекулы воды с образованием закрытого кольца.

1,4-бутандиол (1,4-BD) - это бесцветная, вязкая жидкость, растворимая в воде, диметилсульфоксиде, ацетоне и этаноле.

Наиболее привлекательной чертой GHB как для наркоманов, так и для продавцов является простота его получения из достаточно обычных ингредиентов, это GBL и едкий натр. При простом смешении этих веществ получается GHB. Кустарные пробы чаще всего являются 50/50 смесью.

Методы анализа

1. GHB не поглощает УФ-свет от 220 до 340 нм и не реагирует со стандартными хромогенными реагентами, поэтому многие не открывают это средство.

Рис.1. Структурные формулы оксибутирата натрия (а), гамма-бутиролактона (в) и 1.4-бутандиола (с).

2. Описаны 2 реакции окрашивания на GHB. Порошок растворяют в метаноле или этаноле и добавляют:

• а) 2 капли 5% раствора хлорида железа. Интенсивное оранжево-коричневое окрашивание указывает на наличие GHB.
• б) несколько капель раствора нитрата кобальта. На присутствие GHB указывает слабое пурпурное окрашивание.

3. Чаще всего используют метод газо-жидкостной хроматографии с пламенно-ионизационным детектором или масс-спектрометрией. Это либо экстракция GHB и идентификация на ГХ-МС в виде силильного производного, либо кислый гидролиз GHB в GBL, экстракция и ГХ-МС идентификация (2).

По программам ГХ/МС анализа, чаще используемых для скрининга неизвестных веществ, температура и условия введения пробы не подходят для анализа GHB и его лактона. В этих условиях GHB термически превращается в лактон, который элюируется во время “solvent delay”, т.е. в области растворителя. При этом бутиролактон хроматографируется широким округлым пиком, особенно при высоких концентрациях. Этот эффект может быть сведен до минимума подбором колонки соответствующей полярности.

В противоположность этому детектирование ди-ТМС производного GHB позволяет использовать стандартный температурный режим по программе для скрининга лекарственных веществ, и дает лучшие хроматогафические пики.

4. Кислое превращение GHB в бутиролактон

Большинство методов анализа включают добавление кислоты к пробе для превращения GHB в лактон, который лучше поддается ГХ/МС анализу, с последующей экстракцией при рН менее 4.

Методика . К 0,5 мл мочи медленно добавляют 10 капель (около 0,5 мл) конц. серной кислоты, дают остыть, затем добавляют 10 капель 1,2 М раствора КОН. После подщелачивания добавляют внутренний стандарт. Затем добавляют 1 мл хлороформа, встряхивают 10-15 сек, центрифугируют при 2800 оборотах в течение 5 мин. Отделяют и сохраняют хлороформный слой, реэкстрагируют водный слой 1 мл хлороформа. Объединяют хлороформные слои и выпаривают органический растворитель. Остаток растворяют в 40 мкл метанола. Вводят 2 мкл в ГХ или ГХ/MC.

Условия ГХ/МС анализа:

Начальная температура термостата колонок 35°C, затем повышение до 125 °C со скоростью 10 °C в минуту Температура инжектора 200°C.

Температура детектора 280°C. Режим Splitless/split.

При положительной пробе на бутиролактон, необходимо проведение исследования на наличие GHB, подтверждение которого исключает возможность употребления бутиролактона.

5. Образование ди-ТМС производного GHB.

Методика. 4,5 мл мочи экстрагируют в TOXI TUBE B.

Жидкую пробу испаряют в токе азота при небольшой температуре и дериватизируют с BSTFA c 1% TMСS или с MSTFA c образованием ди-TMS производного для газо-хроматографического или хромато-масс-спектрометрического анализа.

Условия ГХ анализа:

Температура инжектора и детектора 280°C. Температура термостата колонки в режиме программирования: начальная температура 50°C, затем повышение до 260°C со скоростью 10 °C в минуту, изотерма 2 мин. Режим ввода пробы со сбросом, Split 20:1.

Этот метод позволяет повысить чувствительность обнаружения в режиме SIM по ионам 147, 117 и 233.

Описан быстрый, чувствительный метод идентификации GHB в моче (5). Поскольку GHB находится в динамическом равновесии с лактоном, предложено прямое введение 1-2 мкл мочи в инжектор хроматографа с пламенно-ионизационным детектором с алкогольной колонкой (стеклянная колонка 82м х 2мм, 60/80 Carbopack B 5% Carbowax 20M без какой либо пробоподготовки. В качестве внутреннего стандарта - этиленгликоль.

Условия ГХ анализа:

Температура инжектора 200°C , температура детектора 300°C, температура термостата колонки 175°C .

Время удерживания для GBL и EG соответственно составило 2.3 и 1.5 мин. Чувствительность метода составила 25 мг/л.

7. Предложен метод для анализа GHB в трупной крови, заключающийся в экстракции GHB этилацетатом из крови, насыщенной хлоридом аммония (4). После встряхивания в течение 5 мин. и центрифугирования органический слой упарили и остаток дериватизировали BSTFA с 1% TMСS в течение 20 мин при 70 °C и вводили в ГХМС в режиме SIM (4). В крови умершего в крови.обнаружено 249 мг GHB в комбинации с диазепамом (0,2 мг/л) и кодеином (1,7 мг/л).

8. Описан ГХ-метод исследования с пламенно-ионизационным детектором для обнаружении бутиролактона при концентрации 100-2100 мкг/мкл после гидролиза GHB. Следует отметить, что бутиролактон, являющийся очень сильным растворителем, портит колонку.

Обнаружение только бутиролактона не доказывает приема GHB. Единственным доказательством является идентификация в пробе GHB.

Интерпретация результатов

Для исключения возможного обнаружения эндогенного GHB и правильной интерпретации полученного результата методы анализа GHB в биожидкостях должны быть оценены с учетом величины пороговой концентрации для данного вещества в биологических пробах, которая составляет для мочи 20 мг/л, для крови - 30 мг/л (9).

В литературе описано влияние условий хранения трупного материала на содержание эндогенного GHB. Большинство опубликованных данных указывают на эндогенный уровень GHB в крови в среднем 8,7 мкг/мл и в моче в концентрации до 10 мкг/мл (9). Данные, полученные при исследовании проб от 40 аутопсий, не связанных с приемом GHB указывают на пороговую концентрацию 10 мг/л для мочи и 4 мг/л для крови. Ниже этих величин обнаруженный GHB имеет эндогенную природу (6).

GHB был обнаружен в более высокой концентрации в крови по сравнению с мочой и внутриглазной жидкостью. Однако, при отсутствии крови и мочи можно использовать внутриглазную жидкость.

Опубликован ряд работ с указанием уровня GHB в биологических пробах при приеме этого препарата. Так, у водителя, обнаруженного спящим в машине, концентрация GHB через 2 часа после приема препарата составила 1975 мкг/мл (11). Couper с соавт. (8) описал 5 случаев интоксикации GHB с концентрацией в крови от 3.2 до 221 мкг/мл.

Оксибутират натрия в последнее время и у нас в стране все шире используется с целью наркотического опьянения. Встречаются такие случаи и в Бюро судебно-медицинской экспертизы Московской обл. В качестве примера можно привести исследование мочи, поступившей из наркологического диспансера, изъятой у мужчины в возрасте 41 года с подозрением на наркотическое опьянение производными амфетамина и оксибутиратом натрия. Была доставлена моча. Производные амфетамина обнаружены не были. При исследовании мочи на гамма-окмимасляную кислоту хромато-масс-спектрометрическим методом с образованием триметилсилильного производного с BSTFA, содержащего 1% TMCS была обнаружена гамма-оксимасляная кислота.

Целью настоящего сообщения было представить первую стадию нашей работы - идентификацию GHB. Количественное определение не проводилось, но это будет последующая ступень, которая крайне необходима для правильной интерпретации полученных результатов.

Выводы

1. GHB в последние годы все чаще используется наркоманами для достижения желаемого эффекта. Легкая доступность и седативный эффект позволяет использовать GHB и его прекурсоры с преступными целями для приведения жертвы в беспомощное состояние и в целях сексуального насилия.
2. Так как GBL и 1,4-BD быстро метаболизируются в GHB, их фармакологические свойства идентичны GHB.
3. Все 3 вещества быстро выводятся из организма. Чтобы различить экзогенное и эндогенное содержание GHB необходимо исследовать кровь не позднее 8 часов после приема и мочу не позднее 12 часов после приема этих веществ и интерпретировать результат с учетом их количественного определения в биопробах.

Брутто-формула

C 8 H 14 O 6 Ca

Фармакологическая группа вещества Гамма-оксибутират кальция

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Гамма-оксибутират кальция

Белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде.

Фармакология

Фармакологическое действие - ноотропное .

Гамма-оксимасляная кислота является структурным аналогом гамма-аминомасляной кислоты, метаболитом мозговой ткани и эндогенным нейромедиатором. Повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, увеличивает утилизацию глюкозы и кислорода, обладает ноотропной активностью и стимулирует анаболические процессы в нейронах, влияет на метаболизм дофамина и серотонина. Нормализует функциональную активность нейронов. Оказывает транквилизирующий эффект, не вызывая миорелаксации, предотвращает развитие невротических расстройств и вегетативных реакций в ответ на стрессовые воздействия. Седативное действие сочетается с незначительным стимулирующим эффектом (активизирующее и антиастеническое действие). Обладает адаптогенными свойствами и анальгетической активностью.

Быстро всасывается из ЖКТ , биодоступность составляет 80%. C max достигается через 1,5 ч после приема. Хорошо проходит через ГЭБ и плаценту. Т 1/2 — 1,17 ч.

Применение вещества Гамма-оксибутират кальция

Невротическое и неврозоподобное расстройство, обусловленное психогенным воздействием, токсическим или травматическим повреждением ЦНС; нарушение сна; хронический алкоголизм, абстинентный синдром с преобладанием астенодепрессивной и астеновегетативной симптоматики.

Противопоказания

Гиперчувствительность, миастения, выраженные нарушения функции печени и почек, беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Побочные действия вещества Гамма-оксибутират кальция

Головная боль, возбуждение, укорочение времени ночного сна или сонливость днем, тошнота, аллергические реакции.

Взаимодействие

Потенцирует действие барбитуратов, анальгетиков (в частности, морфина) и снотворных средств.

Пути введения

Внутрь, до еды.

Меры предосторожности вещества Гамма-оксибутират кальция

В связи с наличием седативного эффекта не следует применять в дневное время водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания. Во время лечения не рекомендуется употреблять алкоголь.

GHB, или гамма-гидроксибутират, это метаболит естественного происхождения, участвующий в образовании GABA(гамма-аминобутират). GHB был широко распространен повсеместно до запрещения в 1990. Препарат обладает множеством положительных свойств, но используется в основном атлетами, поскольку способствует существенному росту уровня гормона роста (в 16 раз и более). К несчастью, рост уровня гормона роста сопровождается ростом уровня пролактина. Пролактин сводит на нет большую часть положительных результатов, вызываемых повышенным уровнем гормона роста. Возможно именно это является причиной небольшого прироста мышечной массы при использовании GHB. С другой стороны, многие атлеты отмечают улучшение в визуальной проработке мышц при использовании GHB. У некоторых атлетов отмечены увеличение силовых показателей и «сухой» мышечной массы. Некоторые не испытывают прибавки ни в силе ни в мышечной массе, но отмечают потерю жира.
При повышении уровня ГР отмечаются также некоторые другие положительные эффекты. Во-первых, ГР это прекрасное снотворное. Небольшие дозы вызывают состояние расслабленности, эйфории и drowsiness. Увеличение дозы усиливает эффект и принимающий очень быстро засыпает. ГР в отличие от других снотворных не нарушает ни одну из стадий нормального сна. Это критично для достижения нормального режима сна, необходимого для отдыха и восстановления мышц.
GHB вызывает состояние эйфории, расслабленности и чувственности при одновременном понижении уровня беспокойства. GHB также вызывает ряд просексуальных эффектов, повышая тактильность (чувствительность к прикосновению), улучшая эрекцию у мужчин и усиливая интенсивность оргазма. По этим причинам GHB стал очень популярным «развлекательным» препаратом. И в особенности среди атлетов, поскольку, в отличие от остальных развлекательных препаратов, GHB не вредит тренировкам. GHB используется многими атлетами как заменитель алкоголя, поскольку не вызывает похмелья на следующий день. Кстати, GHB очень эффективен при лечении последствий алкоголизма.
Сейчас, когда GHB запрещен к распространению FDA, атлеты имеют немного возможностей достать этот препарат. Первая, это конечно купить его на черном рынке. Этот путь имеет ряд недостатков. Прежде всего, большая часть GHB на черном рынке производится подпольными химиками с использованием дешевого сырья, содержащего множество вредных примесей. Кроме того, большая часть препаратов GHB продается в виде водного раствора, и точную концентрацию, и, следовательно, правильную дозу, определить невозможно. Вторая возможность, которой пользуются жители Штатов, это заказать препарат по почте из-за границы. Это опасно, поскольку таможня может это отследить. Поледняя возможность — это приготовить препарат самому. Существуют разные способы синтеза GHB, некоторые хорошие, некоторые не очень, их все можно найти в Сети. Синтез GHB сам по себе не очень сложен, но все-таки не настолько прост, как «…смешать немного NaOH с гамма бутиролактоном в чашке и поставить в духовку на пару часов…». Так конечно немножко GHB получится, но очень плохого. Кроме того, в смеси останется куча непрореагировавших химикатов. Кроме того, в зависимости от рН, это может быть опасно глотать.

Одна из лучших и самых простых процедур синтеза GHB выглядит так:
Безопасность : одеть перчатки и защитные очки. Если какой-то из реагентов попадет на кожу, тщательно смыть холодной водой.

Реагенты :

1. 60 граммов NaOH
2. 120 мл гамма бутиролактона
3. 1000 мл чистого этанола

Эти цифры не фиксированы, их можно менять, но всегда соблюдать пропорции. NaOH растворится и в меньшем количестве этанола, но эта пропорция сделает процесс проще и быстрее.
Этанол должен быть чистым, без воды — нельзя использовать водку. GHB не будет кристаллизоваться, если в растворе присутствует вода. Можно использовать Денатурированный этанол, но его нужно полностью выпарить, прежде чем принимать внутрь. Можно также использовать метанол, его нужно только 500мл, но он токсичен и его нужно полностью удалить.

Где достать реагенты : NaOH, денатурированный этанол и метанол довольно просто найти. Гамма-бутиролактон найти труднее. Некоторые компании продают его в Сети, их можно найти, используя Dejanews. Некоторые компании продают готовые наборы для производства GHB.

Что нужно для производства :

1. Бутылка с винтовой пробкой объемом больше 1000 мл, если используете пластиковую, выбирайте HDPE (это должно быть четко обозначено на самой бутылке).
2. Стеклянный сосуд объемом как минимум 1200 мл.
3. Фильтры для кофе, 2 шт.

Метод :

1. Растворить NaOH в этаноле — налить этанол в бутылку и добавить NaOH. Взболтать и оставить в покое, пока не остынет. Продолжать, пока весь NaOH не растворится. Крышку время от времени открывать, чтобы сбросить давление.
2. Когда весь NaOH растворится (примерно час взбалтывания и ожидания) вылить раствор в стеклянный сосуд и добавить гамма-бутиролактон. Образуется осадок, это и есть GHB. Отстаивать около часа.
3. Профильтровать содержимое сосуда через два кофейных фильтра вложенных один в другой, собрать осадок и высушить в духовке на самой маленькой температуре в течение нескольких часов.
4. Хранить можно в виде порошка (в плотно закрытой посудине — гигроскопичен). Или растворить в 750 мл воды, это даст концентрацию примерно 1 грамм GHB на чайную ложку. Не употребляйте неразбавленный раствор, в нем может оставаться непрореагировавший NaOH — растворите его в пол-чашке воды или фруктового сока.

Дозировку GHB каждый определяет сам. Лучший способ — принять один или два грамма на пустой желудок. GHB должен подействовать при этом минут через двадцать. Если не подействовал, нужно принять еще один грамм. И так — пока не заработает. Кому-то нужен один грамм, кому-то — десять. Опасности передозировки здесь нет, не нужно только употреблять GHB с алкоголем и другими ЦНС-депрессантами. При передозе человек просто заснет. Если принять очень много, человека просто стошнит. Полный желудок снижает и замедляет действие GHB, это может привести к передозировке, поскольку человек просто не почувствует действия и примет еще. Физического привыкания препарат не вызывает.

Многие публикации по поводу этого препарата, напротив, утверждают, что он крайне опасен, и передозировка вызывает не сон, а коматозное состояние. О случаях смерти, однако, никто не пишет.

Входит в состав препаратов

АТХ:

N.06.B.X Другие психостимуляторы и ноотропные препараты

Фармакодинамика: Фармакологическое действие - снотворное, адаптогенное, антигипоксическое, транквилизирующее, ноотропное. Обладает ГАМК-миметическим эффектом, корригирует нарушения обменных процессов ЦНС. Повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует пластические и синтетические процессы в нейронах и утилизацию глюкозы и кислорода. Способствует нормализации сна, улучшает память. Оказывает транквилизирующее действие (не вызывая миорелаксации), предотвращает невротические расстройства и вегетативные реакции на стрессовые воздействия. Проявляет седативное действие с легким стимулирующим эффектом (активирующее и антиастеническое действие). Обладает адаптогенным и анальгетическим свойствами. Фармакокинетика: Быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 80 %. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер ввиду своей липофильности. Максимальная плазменная концентрация в крови наблюдается через 1,5 ч после приема. Период полувыведения из плазмы - 1,17 ч. Показания: - невротические и неврозоподобные расстройства, обусловленные интоксикацией и травмой, психогенными воздействиями, нарушения сна;

Хронический алкоголизм, абстинентный синдром с преобладанием астенодепрессивной и астеновегетативной симптоматики, алкогольная энцефалопатия, алкогольная полиневропатия;

Последствия черепно-мозговой травмы, остаточные явления перенесенного инсульта, цереброваскулярная недостаточность, дисциркуляторная энцефалопатия.

V.F10-F19.F10.2 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя - синдром зависимости

V.F10-F19.F10.3 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя - абстинентное состояние

VI.G40-G47.G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница]

VI.G90-G99.G90 Расстройства вегетативной [автономной] нервной системы

Противопоказания: - гиперчувствительность,

Выраженные нарушения функции печени и почек,

Миастения,

Беременность, кормление грудью.

С осторожностью: Нет данных. Беременность и лактация: Не применять при беременности! Категория действия на плод по FDA - С. Хорошо контролируемых исследований на человеке не проводилось. В экспериментах на животных препарат вызывал тератогенные и эмбриотоксические эффекты.

Лактация: не применять препарат при лактации или прекратить грудное вскармливание на период лечения. Нет данных о проникновении препарата в грудное молоко.

Способ применения и дозы: Внутрь , до еды, по 0,25-0,5 г 3-4 раза в сутки; максимальная разовая доза 1 г, предельная суточная доза 4 г; курс лечения - 4-6 недель (возможно проведение повторных курсов).

Применение у пожилых пациентов

Использование у пожилых систематически не изучалось. Нет данных о необходимости снижения дозировки препарата у пациентов этой группы, хотя вследствие возрастных изменений сердечно-сосудистой, дыхательной, центральной нервной и других систем это может быть актуальным.

Побочные эффекты: Редко - головная боль, дневная сонливость, укорочение времени ночного сна, тошнота, головокружение, аллергические реакции. Передозировка: Случаев передозировки зарегистрировано не было. Цели терапии при возможной передозировке - поддержание жизненных функций, быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Взаимодействие: Потенцирует действие барбитуратов, анальгетиков (в частности, морфина) и снотворных средств.

Действие рокурония бромида усиливается при введении в высоких дозах гамма-оксибутирата.

Особые указания: С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Во время лечения следует исключить этанолсодержащие напитки.

Инструкции Санкт-Петербург

За последние время на территории России, в том числе и Санкт- Петербурге, отмечается значительный рост случаев немедицинского употребления гамма-оксибутирата натрия, известного под названием оксибутират, и его структурных аналогов - гамма-бутиролактона и 1,4- бутандиола.

Натрия оксибутират и другие соли оксимасляной кислоты включены в список психотропных веществ (Список III) Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ, а бутиролактон - в Список сильнодействующих веществ ПККН.

Гамма-гидроксимасляная кислота (ГОМК, 4-гидроксибутировая кислота, GHB) является естественным компонентом организма млекопитающих. По своим свойствам она близка к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), которая выполняет функции нейромедиатора, участвуя в процессах центрального торможения, обусловливая процессы бодрствования и сна. ГАМК при введении в организм плохо проникает через гематоэнцефалический барьер в отличие от своего эндогенного метаболита - ГОМК, который присутствует во всех тканях организма млекопитающих в незначительных количествах.

В анестезиологии, офтальмологии, психиатрии, неврологии и наркологии применяют оксибутират, главным образом, в виде водных растворов его натриевой соли.

Выпускается в виде: порошка, ампул по 10 мг 20% раствора; 5% сиропа во флаконах; 66,3% раствора во флаконах. Внутрь оксибутират натрия для курсового применения назначают по 0,75-1,5 г 3 раза в день, а качестве снотворного до 2 г на прием.

В медицине дозы гамма-оксибутирата натрия обычно не превышают 10-50 мг/кг при пероральном или внутривенном введении. Время полувыведения из плазмы крови составляет 0,3-1,0 ч при объеме распределения 0,4 л/кг. Около 90% всего количества оксибутирата окисляется в организме до углекислоты и воды, и значительно меньшая часть выделяется почками. Оксибутират практически не связывается с белками плазмы.

Немедицинское применение солей оксибутирата широко распространилось в 80-х годах 20 века среди культуристов, которые использовали их способность стимулировать выделение гормона роста, увеличивать утилизацию жиров и наращивание мышечной массы. Оксибутират применяется наркоманами для коррекции продолжительности действия стимуляторов группы «экстази» и для восстановления организма после продолжительных физических нагрузок.

Гамма оксибутират натрия - белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Легко растворим в воде и в спирте. Водные растворы имеют рН от 7,9 до 8,9. При воздействии температуры или при кислых значениях рН водных растворов гамма-оксибутират натрия циклизуется в гамма-бутиролактон (GLB, бутиролактон).

В качестве заместителя гамма-оксибутирата натрия используются гамма- гидроксибутираль и 1,4-бутандиол (1,4-БД, бутан-1,4-диол).

Обладая фармакологической активностью, в организме они подвергаются метаболитическим превращениям с образованием ГОМК, которая и воздействует на организм..

1,4-бутандиол - бесцветная вязкая низко летучая жидкость со сладковатым вкусом. Хорошо растворим в воде, спиртах, ацетоне, ограниченно растворим в эфире, хлорбензоле, четыреххлористом углероде; плохо растворим в неполярных растворителях.

По химической свойствам типичный гликоль. Образует сложные эфиры с кислотами, их ангидридами и галогенангидридами. Плотность 1,0154г/см3. Т кип 228°С.

По химической структуре гамма-оксибутират натрия отличается от большинства наркотических средств и требует применения специального подхода, отличающегося от общепринятого в химико-токсикологическом анализе в настоящее время. Оксибутират натрия и 1,4-бутандиол относятся к веществам с линейной структурой, следовательно, не имеют максимумов поглощения в УФ- области спектра, характерных реакций окрашивания и требуют специальных подходов при изолировании.

Настоящая работа посвящена двум случаям определения оксибутирата в биологическом материале.

Случай 1. Гр-н Р.. Обнаружен на улице.

Случай 2. Гр-н А.,18 лет, скончался после вечеринки в компании друзей. Предварительный диагноз «Отравление наркотическим веществом».

Объектом исследования являлась моча. Изолирование ГОМК проводили при рН 5 этилацетатом. Извлечение упаривали до 200 мкл и исследовали методом газо-жидкостной хроматографии с масс-селективным детектором. Исследование пробы проводилось с использованием аналитической системы Agilent Technologies GS6890/MS 5975B при следующих условиях: капиллярная кварцевая колонка KF-5MS 30мх0,32мм, газ носитель - гелий, скорость потока 0,8 мл/мин, автоматический режим ввода пробы, объем пробы 1 мкл. Температура инжектора 250°С, температура интерфейса 280°С, температура колонки изменялась в соответствии с программой: начальная 80°С выдерживалась постоянной 1 мин, далее повышалась со скоростью 5°С/мин до 140°С, далее повышалась со скоростью 40°С/мин до 250°С/мин и выдерживалась постоянной 5 мин.

Условия детектирования: энергия электронов ионизации 70эВ, режим детектирования сканированием всех ионов в заданном интервале величин отношения массы к заряду в пределах от 30 до 550 а.е.м. На хроматограмме анализируемого объекта наблюдался пик со временем удерживания 3,81 мин, который был идентифицирован с использованием библиотечных масс-спектров как 4-гидроксибутановая кислота (гамма- оксибутировая кислота). Масс-спектр идентифицируемого вещества: 31, 38, 42, 56 ,86 а.е.м.