Аминосалициловая кислота нарушает всасывание рифампицина, эритромицина и линкомицина. нарушает усвоение витамина В12, вследствие чего возможно развитие анемии. Применение препарата вместе с изониазидом или фенитоином приводит к увеличению продолжительности, нахождения изониазида или фенитоина в плазме крови. Применение препарата вместе с салицилатами, фенилбутазоном или другими противовоспалительными препаратами, обладающими повышенной способностью связыватъ белки, приводит к повышению концентрации и увеличению продолжительности нахождения аминосалициловой кислоты в плазме крови. Применение препарата вместе с дифенгидрамином приводит к понижению концентрации аминосалициловой кислоты в плазме крови.

Аминосалициловая кислота ингибирует всасывание фолиевой кислоты и может усилить токсичность антагонистов фолиевой кислоты, таких как, например, .

Снижает концентрацию дигоксина в крови на 40 %. Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов - производных кумарина и индандиона (требуется коррекция дозы антикоагулянтов). При применении йодсодержащих гормонов щитовидной железы, их аналогов и антагонистов (включая антитиреоидные средства) следует учитывать, что на фоне пара-аминобензойной кислоты изменяется концентрация тироксина и тиреотропного гормонов в крови. повышает риск развития кристаллурии. Одновременное приме­нение с этионамидом повышает риск гепатотоксичности.

Несовместимость с другими лекарственными средствами: Аминосалициловую кислоту не следует вводить одновременно с растворами рифампицина и протионамида в общей смеси; эта лекарственные препараты следует вводить отдельно.

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ крови и мочи, осуществлять контроль функции печени (активность "печеночных" трансаминаз). Для предотвращения образования кристаллов, необходимо "защелачивать" мочу, особенно имеющую кислую реакцию. Иногда неферментное определение глюкозы и уробилиногена в моче может давать ошибочные положительные результаты.

К этим препаратам относятся сульфасалазин, салазопиридазин, а также 5-АСК в виде препаратов салофальк, месалазин, мезакол и др.

Подробно механизм действия этих средств описан в гл. "Лечение неспецифического язвенного колита". Наиболее важным аспектом является ингибирование липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, продукты метаболизма которой служат медиаторами воспалительного процесса в кишке, а также иммуномодулирующий эффект (эти эффекты обусловлены 5-АСК).

Лечение сульфасалазином А. Р. Златкина (1994) рекомендует начинать с дозы 0.5 г 4 раза в день, через 2-3 дня дозу увеличивают в 2 раза, а через неделю повышают до 2 г 4 раза в день, в тяжелых случаях - до 2 г 5 раз в день в течение 2-3 недель. Суточная доза сульфасалазина в некоторых случаях может составить 4- 6 г. Длительность лечения сульфасалазином строго не регламентируется, определяется динамикой болезни и может быть от 3-4 недель до 3-4 месяцев и более.

В литературе имеются данные о лечении препаратами, содержащими 5-АСК, в течение года и даже дольше (Fiasse R., 1980). Эффективность лечения сульфасалазином при терминальном клеите ниже, чем при болезни Крона толстой кишки. Это объясняется тем, что расщепление сульфасалазина на 5-АСК и сульфапиридин происходит под влиянием микрофлоры толстой кишки.

Препарат салазопиридазин применяют по 2 г в день в течение 4 недель, а следующие 3-4 недели - по 1.5 г в день.

5-Аминосалициловая кислота (салофальк, месалазин) назначается по 3 г в день. Эффективность препарата выше, а переносимость лучше, чем сульфасалазина и салазопирндазина.

Побочные эффекты препаратов, содержащих 5-АСК, проявляются диспептическими расстройствами, кожными сыпями, лейкопенией, аграну-лоцитозом (сульфасалазин, салазопиридазин), поэтому необходимо проверять анализ крови 1 раз в 10 дней.

10.21518/2079-701X-2017-15-44-50

М.В. ШАПИНА, к.м.н., И.Л. ХАЛИФ, д.м.н., профессор

Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих Минздрава России, Москва

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

В РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ ДОЗИРОВАНИЯ

Препараты 5-АСК являются основой лечения язвенного колита. На сегодняшний день на рынке препаратов 5-АСК, доступных для лечения язвенного колита, существует много лекарственных форм, отличающихся оболочкой, способом доставки активного вещества и режимами дозирования препарата. Целью настоящего обзора является сравнение данных форм по основным параметрам: эффективности, безопасности и приверженности к лечению.

Ключевые слова: язвенный колит, 5-аминосалициловая кислота, режим дозирования, месалазин. M.V. SHAPINA, PhD in medicine, I.L. KHALIF, MD, Prof.

State scientific center of Coloproctology them. A. N. Redheads Ministry Of Health Of Russia, Moscow USE OF 5-AMINOSALICYLIC ACID FOR TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS IN DIFFERENT DOSAGE MODES Preparations of 5-ASA are the first line treatment of ulcerative colitis (UC). Today, in the market of drugs 5-ASA available for the treatment of UC, there are many dosage forms, varying in the coating, method of delivery of active substance and dosing regimens of the drug. The aim of this review is to compare these dosage forms by the main parameters: efficiency, safety and adherence to treatment.

Keywords: ulcerative colitis, 5-aminosalicylic acid, dosage regimen, mesalazine.

ПРЕПАРАТЫ 5-АСК В ИСТОРИЧЕСКОЙ ПЕРСПЕКТИВЕ

В исторической перспективе попытки лечения воспалительных заболеваний кишечника предпринимались достаточно давно. Но эра успешного лечения язвенного колита (ЯК) началась после появления сульфасалазина, разработанного Наной Шварц в 1942 г. . Сульфасалазин состоит из 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), связанной с сульфапиридином через диазо-связь. Эта связь легко расщепляется бактериальными азоредуктазами в толстой кишке с получением двух компонентов . Было установлено, что месалазин является терапевтически активным компонентом, тогда как сульфапиридин, который в основном всасывается в кровь, считается функционирующим исключительно как молекула-носитель .

Назначение пациентам 5-АСК без специальной оболочки или несвязанной с молекулой-носителем показало, что месалазин легко абсорбируется в верхних отделах тонкой кишки и не может достичь толстой кишки в терапевтических концентрациях . Связь с молекулой сульфапиридина в значительной степени противостоит преждевременному всасыванию и, следовательно, может служить в качестве системы доставки, которая доставляет 5-АСК в пораженные участки толстой кишки . Несмотря на то, что применение кортикостероидов оказывает более выраженный клинический эффект по сравнению с 5-АСК, применение гормональных препаратов ограничено по времени из-за развития тяжелых побочных эффектов . Именно эту проблему и смогло решить появле-

ние препаратов 5-АСК, которые доказали свою эффективность в клинических испытаниях не только для индукции ремиссии, но и, что более важно, для ее поддержания на протяжении длительного времени .

Однако, несмотря на значительный прорыв в терапии ЯК, у порядка 30% пациентов, получавших сульфасалазин, отмечались такие нежелательные явления, как лейкопения с агранулоцитозом, токсико-аллергические кожные поражения, нарушение функции почек, панкреатит, бесплодие у мужчин и др. . Основной причиной большого числа нежелательных явлений была именно молекула сульфапиридина, токсичность которой уже была доказана ранее. При этом часть нежелательных явлений оказалась зависима от дозы препарата, что значительно ограничило терапевтические возможности . Более 10 лет исследований потребовалось на поиск и совершенствование альтернативных систем доставки 5-АСК.

Проблема токсичности была решена созданием препаратов 5-АСК без сульфапиридина в молекуле месала-зина. Как и сульфасалазин, эти препараты плохо всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но легко метаболизируются кишечной флорой в нижних отделах кишечника . Эффективность и безопасность препаратов 5-АСК были оценены в многочисленных клинических исследованиях, которые доказали клиническую эффективность и безопасность месалазина, несмотря на то, что ряд исследований не имел достаточной статистической мощности для окончательных выводов. Систематические обзоры показали, что пероральный

прием 5-АСК в дозах 2 г в день и выше более эффективен, чем плацебо . Таким образом, они не уступают сульфасалазину по эффективности, а возможно, и превосходят его, но лишены его побочных эффектов.

МНОГООБРАЗИЕ ФОРМ ПРЕПАРАТОВ 5-АСК

Существуют различные формы препаратов 5-АСК - для системной терапии (для перорального приема) и для местной терапии (препараты, которые непосредственно вводят в толстую кишку). Среди препаратов 5-АСК для местной терапии выделяют свечи (их действие распространяется только на прямую кишку), пену (для лечения воспаления в прямой и сигмовидной кишке) и микроклизмы (достигают левого изгиба ободочной кишки). Все препараты местной терапии назначают при поражении дистальных отделов толстой кишки или левостороннем поражении. Системная терапия препаратами 5-АСК проводится пациентам с распространенным поражением толстой кишки (первая линия терапии при тотальном и левосторонем ЯК, вторая линия терапии при проктите). В настоящее время существуют различные пероральные формы доставки месалазина в толстую кишку: замедленного (пролонгированного) и немедленного (непролонгированного) высвобождения 5-АСК; покрытые кишечнорастворимой оболочкой и покрытые полупроницаемой мембраной (высвобождение 5-АСК по времени). Основная задача пероральных форм -доставить максимальное количество активного действующего вещества в воспаленные участки толстой кишки, т.к. ремиссия ЯК напрямую зависит от концентрации 5-АСК в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) (рис. 1) .

К непролонгированным формам 5-АСК относятся таблетки Салофальк, Асакол и Месакол. Во избежание потери месалазина в верхних отделах ЖКТ эти препараты покрыты кишечнорастворимой оболочкой, растворяющейся при различных уровнях рН. Таблетки препарата Салофальк покрыты оболочкой, состоящей из ЕиСгадй L - смолы, которая растворяется при рН выше 6,0 . Оболочка препарата Асакол состоит из ЕиСгадк S, смолы, которая растворяется при рН выше 7,0. В состав оболочки препарата Месакол входят как ЕиСгадк S, так и ЕиСгадк L .

Рисунок 1. Ремиссия ЯК прямо зависит от концентрации

5-АСК в СОТК

80 70 60 50 -40 -30 -20 10

Пациенты с эндоскопической ремиссией ЯК (n = 48)

Пациенты без эндоскопической ремиссии ЯК (n = 25)

Рисунок 2. Препараты с pH-зависимым высвобождением

обеспечивают наибольшую концентрацию 5-АСК в зоне воспаления при ЯК

pH-зависимое высвобождение -2,4 г/день (n=73)

Пролекарства - Замедленное сульфасалазин - высвобождение 3,0 г/день (n=18) независимо от pH -3,0 г/день (n=11)

В поисках максимального терапевтического эффекта в просвете толстой кишки препараты месалазина непрерывно эволюционировали, появлялись новые лекарственные формы, обеспечивающие постоянный рост эффективности терапии ЯК . Наиболее современными считаются формы пролонгированного высвобождения месалазина. К ним относятся препараты Пентаса, таблетки и гранулы, Салофальк, гранулы, Мезавант, таблетки.

Пентаса состоит из микрогранул 5-АСК, на которые, после приема внутрь, распадаются как таблетки, так и гранулы препарата. Микрогранулы покрыты полупроницаемой мембраной из этилцеллюлозы, разработанной для контролируемого высвобождения, которое начинается в двенадцатиперстной кишке и продолжается до пораженных участков дистальных отделов кишечника . Однако при раннем начале высвобождения 5-АСК в тонкой кишке повышается риск снижения ее концентрации в СОТК. Так, из-за раннего начала высвобождения около 30-50% принятой дозы Пентасы абсорбируется в тонкой кишке . Было доказано, что препараты рН-зависи-мого высвобождения обеспечивают более высокую концентрацию месалазина в слизистой оболочке толстой кишки по сравнению с другими формами 5-АСК (рис. 2) .

Поэтому альтернативой обычным формам месалазина является использование препаратов, способных обеспечить значимый уровень 5-АСК в дистальных отделах толстой кишки. Показана высокая эффективность новых форм месалазина - гранул 5-АСК и MMX месалазина (Мезавант), которые превосходят обычные 5-АСК при дистальном ЯК .

Салофальк, гранулы, представляет собой препарат с замедленным высвобождением 5-АСК с оболочкой из Eudragit L. . В месалазине MMX (препарат Мезавант) использована технология мультиматриксной системы (MuLti Matrix System (MMX®) - зарегистрированная торговая марка Cosmo Technologies Limited) для того, чтобы замедлить высвобождение месалазина и обеспечить доставку активного действующего вещества в толстую кишку . В то время как другие пероральные пре-

параты 5-АСК выделяют месалазин в просвет толстой кишки, мультиматриксная система Мезаванта обладает эффектом адгезии, благодаря чему происходит «прилипание» 5-АСК к стенке толстой кишки, что позволяет создать высокую концентрацию месалазина в СОТК на всем протяжении толстой кишки, включая прямую (рис. 3) .

Препараты 5-АСК являются базисной терапией, которая необходима всем пациентам с ЯК. Поскольку полное излечение больных ЯК достигается только путем удаления субстрата заболевания (колпроктэктомии), при достижении ремиссии неоперированный больной должен оставаться на постоянной поддерживающей (противоре-цидивной) терапии, основу которой, как правило, составляют 5-АСК . Данные препараты используются как для индукции, так и для поддержания ремиссии .

ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ ЯК

Целью терапии ЯК является достижение и поддержание бесстероидной ремиссии (прекращение приема ГКС в течение 12 недель после начала терапии), профилактика осложнений ЯК, предупреждение операции, а при про-грессировании процесса, а также развитии опасных для жизни осложнений - своевременное назначение хирургического лечения .

Согласно Европейскому консенсусу ЕССО и Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению язвенного колита, показаниями к назначению системной терапии препаратами 5-АСК является левостороннее или тотальное поражение толстой кишки легкой и средней тяжести. Для индукции ремиссии назначают 2,4-4,8 г месалазина (в зависимости от эндоскопической активности) в день перорально в сочетании с местной терапией препаратами 5-АСК или местным применением глюкокортикостероидов в течение не менее 37-45 дней согласно консенсусу ЕССО. Российские эксперты рекомендуют продолжить терапию до 6-8 недель при достижении положительного ответа через 2 недели .

Целью лечения при этом является достижение клини-ко-эндоскопической ремиссии ЯК . Переходить на поддерживающую терапию следует после достижения эндоскопической ремиссии, которую необходимо контролировать (рис. 4). В ходе ведения больного возможна неинвазивная оценка заживления слизистой оболочки (эндоскопической ремиссии, адекватности поддерживающей терапии) - исследование концентрации фекального кальпротектина с периодичностью не реже 1 раза в 3 месяца.

ПОДДЕРЖАНИЕ РЕМИССИИ ЯК

Препараты 5-АСК являются первой линией поддерживающей терапии у пациентов, ответивших на месалазин или стероиды (внутрь или ректально).

Пациентам, достигшим ремиссии язвенного колита на фоне терапии препаратами 5-АСК, пероральная доза препарата, после получения клинического ответа, может быть уменьшена до поддерживающей дозы £2,0 г в день. При ректальном введении - 3 г в неделю в разделенных дозах . Согласно Российским клиническим рекомендациям, для поддерживающей терапии месалазин (5-АСК) назначается перорально 1,2-2,4 г в сутки. Дополнительно рекомендуется ректальное введение месалазина 1-2 г три раза в неделю . Однако дозы могут быть подобраны индивидуально, так как в некоторых случаях необходимы более высокие поддерживающие дозы 5-АСК.

В соответствии с Европейским консенсусом ЕССО, назначение дозировок пероральных 5-АСК менее 2,0 г в день для поддержания ремиссии нецелесообразно , даже если в инструкциях по медицинскому применению препаратов указаны меньшие дозировки 5-АСК. Назначение 5-АСК в дозах ниже рекомендованных или их самовольное снижение пациентом с большой долей вероятности могут вести к срыву клинической ремиссии.

Устойчивая к среде желудка полимерная оболочка начинает растворяться при рН»6,8 в терминальных отделах подвздошной кишки

Гидрофильная матрица взаимодействует с кишечным содержимым и формирует вязкую гелеобразную массу, обеспечивая пролонгированное равномерное распределение 5-АСК на всем протяжении толстой кишки

Липофильная матрица обеспечивает адгезию месалазина к слизистой оболочке кишечника, поддерживая

высокую концентрацию 5-АСК на всем протяжении толстой кишки, включая прямую

Рисунок 4. Эндоскопическая картина ЯК

Эндоскопическая картина ЯК, умеренная степень активности воспалительного процесса

Эндоскопическая картина ЯК,

минимальная степень активности воспалительного процесса

Эндоскопическая картина перенесенного ранее воспаления

Эндоскопическая ремиссия ЯК

Фотографии являются собственностью ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

В случаях когда на фоне лечения препаратами 5-АСК в дозе 4,0-4,8 г в день достигнута ремиссия, а при переходе на поддерживающую терапию в более низких дозах возникает обострение заболевания, то рекомендовано проведение постоянной поддерживающей терапии препаратами 5-АСК в терапевтической дозе 4,0-4,8 г в день.

Препараты 5-АСК для поддержания ремиссии назначаются также тогда, когда ремиссия достигнута с помощью глюкокортикостероидов (ГКС). В данном случае препараты 5-АСК назначают на фоне снижения дозы систем-

ных ГКС, когда их суточная доза достигает 40-45 мг, эквивалентных преднизолону. Следует особо отметить, что ГКС не могут применяться в качестве поддерживающей терапии, поэтому после 3 месяцев терапии следует отменить применение ГКС при сохранении базовой терапии 5-АСК .

Препараты 5-АСК назначают для ежедневного приема, распределяя суточную дозу на несколько приемов либо принимая однократно в день (как для препарата Мезавант с ММХ®-системой доставки месалазина ). Согласно современным рекомендациям, применение 5-АСК 1 раз в день предпочтительно для поддерживающей терапии у пациентов с ЯК .

Поддерживающую терапию левостороннего и тотального ЯК целесообразно проводить комбинацией перо-ральных и ректальных форм 5-АСК. В ряде случаев можно проводить монотерапию мультиматриксной формой месалазина (препарат Мезавант), при применении которой отмечается достаточная концентрация 5-АСК на всем протяжении толстой кишки, включая прямую (рис. 5). Доказано, что длительный непрерывный прием месалазина ММХ в качестве монотерапии сравним по клинической эффективности с применением комбинированной терапии (сочетание пероральных и ректальных форм 5-АСК) для лечения дистальных форм ЯК . У части пациентов при выраженном воспалении дистальных отделов может наблюдаться недостаточный ответ, поэтому для повышения концентрации 5-АСК в слизистой оболочке прямой кишки к данной пероральной форме следует добавить ректальную форму 5-АСК. При этом важно исключить, что сниженный ответ на монотерапию не был связан с неприверженностью терапии.

Пациенты с язвенным колитом должны получать постоянную поддерживающую терапию в течение всей своей жизни (в качестве альтернативы колпроктэктомии). При проведении адекватной противорецидивной терапии в течение 5 лет удается избежать обострений у половины пациентов, а в течение 10 лет - у 20% больных .

Рисунок 5. ММХ® обеспечивает равномерное распределение месалазина на всем протяжении толстой кишки

(СоЗД Etomacfl

Rectum -- Sigmoid Colon

Гамма-сцинтиграфия 1 таблетки Мезаванта 1,2 г

СРАВНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ 5-АСК ДЛЯ ИНДУКЦИИ РЕМИССИИ

Эффективность

В двух исследованиях показаны результаты сравнения эффективности однократного и многократного режимов приема месалазина для индукции ремиссии ЯК .

Согласно данным первого исследования, в которое были отобраны 380 пациентов с активным ЯК, 79,1% пациентов в группе однократного приема (п = 191) и 75,7% в группе трехкратного приема (п = 189) достигли клинической ремиссии (р = 0,001 для непревосходства). Таким образом, прием 3 г месалазина 1 раз в день оказался столь же эффективным, как прием 1 г месалазина 3 раза в день для индукции ЯК. По причине более высокой приверженности при однократном режиме приема следует отдавать предпочтение ему.

По данным второго исследования, в котором пациенты (п = 206) были рандомизированы в 2 группы лечения месалазином (4 г в сутки, 8 недель), в режиме приема 1 раз в день или 2 раза в день, утром и вечером. Пациенты также получали ректальную форму месалазина 1 г в день на протяжении 4 недель. По результатам исследования была достигнута первичная конечная точка непревосходства двукратного режима дозирования над однократным по достижении клинической и эндоскопической ремиссии на 8-й неделе (41,8% против 52,1% соответственно, 95% доверительный интервал, р = 0,14). Улучшение по шкале иС^А! (92% против 79%; р = 0,01) и заживление слизистой (87,5% против 71,1%; р = 0,007) было выше в группе однократного приема, время достижения ремиссии значимо меньше (26 против 28 дней; р = 0,04).

Безопасность

Статистически значимой разницы в частоте побочных эффектов между однократным и традиционным дозированием не наблюдалось .

Таблица. Режим дозирования пероральных форм 5-АСК

Препарат Доза Кратность приема при обострении ЯК Кратность приема для поддерживающей терапии ЯК

Сульфасалазин (таб.) 500 мг 8 таблеток в сутки на 4 приема 4 таблетки в сутки на 4 приема

Месакол (таб.) 400 мг 10 таблеток в сутки на 3-4 приема 5 таблеток в сутки на 3-4 приема

Асакол (таб.) 400 мг 800 мг 10 таблеток в сутки на 3-4 приема 5 таблеток в сутки на 3-4 приема 5 таблеток в сутки на 3 приема 3 таблетки в сутки на 3 приема

Пентаса (таб.) 500 мг 8 таблеток в сутки на 2-4 приема 4 таблетки в сутки на 2-4 приема

Пентаса (гранулы) 1 г 2 г 4 пакетика в сутки на 2 приема 2 пакетика в сутки на 2 приема 2 пакетика в сутки на 2 приема 1 пакетик в сутки

Салофальк (таб.) 250 мг 500 мг 16 таблеток в сутки на 4 приема 8 таблеток в сутки на 4 приема 8 таблеток в сутки на 4 приема 4 таблетки в сутки на 4 приема

Салофальк (гранулы) 500 мг 1 г 8 пакетиков в сутки на 1-3 приема 4 пакетика в сутки на 1-3 приема 4 пакетика в сутки на 1-3 приема 2 пакетика в сутки на 1-2 приема

Мезавант (таб. ММХ) 1,2 г 4 таблетки 1 р/сут 2 таблетки 1 р/сут

*В пересчете на максимальные дозировки в соответствии с клиническими рекомендациями (4,0-4,8 г - для индукции ремиссии ЯК; 2,0-2,4 г - для поддержания ремиссии ЯК).

СРАВНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ 5-АСК ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ РЕМИССИИ

Эффективность

В трех исследованиях (на 1 871 пациенте) сообщалось об эффективности поддерживающего лечения с точки количества пациентов, остающихся в клинической и эндоскопической ремиссии в течение шести месяцев . Среди пациентов, получавших препарат однократно, у 19% пациентов отмечен рецидив заболевания в течение 6 месяцев терапии по сравнению с 18% пациентов, получавших препарат в стандартном режиме (ОШ 1,02, 95% ДИ от 0,85 до 1,23). При этом сравнении статистически значимых различий не выявлено (р = 0,76, 12 = 0%). При сопоставлении подгрупп по форме препарата каких-либо различий в эффективности между однократным назначением и обычным дозированием не выявлено.

В восьми исследованиях (на 3 127 пациентах) показаны результаты поддержания клинической и эндоскопической ремиссии через 12 месяцев . Статистически значимых отличий в показателях рецидивов через 12 месяцев не выявлено. В группах пациентов, получавших препарат один раз в день, доля пациентов с рецидивом составила 29%, тогда как в группе пациентов, получавших препарат в стандартном режиме дозировки, 31% ^ - 0,91, 95% ДИ от 0,82 до 1,01). При этом сравнении не было выявлено статистически значимых отличий (р = 0,26, 12 = 22%). Так как эффективность приема месалазина для поддержания ремиссии в однократном и многократном режиме приема не различается, следует отдавать предпочтение приему препарата 1 раз в день вследствие более высокой приверженности пациентов и, соответственно, лучших результатов терапии.

Безопасность

В шести исследованиях (на 2 714 пациентах) показана доля пациентов, которые отмечали, по крайней мере, одно нежелательное явление .

В частоте нежелательных явлений статистически значимых отличий не получено. Приблизительно по 45% пациентов в группе однократного ежедневного приема препарата и в группе стандартного режима дозирования отмечали, по крайней мере, одно нежелательное явление (ОШ 1,00, 95% ДИ от 0,92 до 1,08). При этом сравнении статистически значимых отличий не получено (р = 0,43; 12 = 0%). В семи исследованиях (на 3 737 пациентов) показана доля пациентов, которые были выведены из исследований в связи с нежелательными явлениями . Различия в группах с разным режимом дозирования препарата не зафиксированы.

Наиболее распространенными побочными эффектами, отмеченными в исследованиях, были следующие: диспепсия, боль в животе, диарея, головная боль, назофарин-гит, воспаление верхних дыхательных путей, гастроэнтерит и ухудшение язвенного колита .

ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К ЛЕЧЕНИЮ

Пациенты с ЯК сталкиваются с необходимостью приема большого количества препаратов в день. Многие пациенты не придерживаются стандартных режимов приема нескольких доз (два или три раза в день), что может привести к снижению эффективности и увеличению риска рецидива у пациентов в ремиссии и худшему долгосрочному прогнозу . Плохая приверженность к лечению может быть особенно выражена у пациентов в ремиссии, поскольку у пациентов отсутствуют постоянные симптомы, которые стимулируют их принимать лекарства. На приверженность пациентов с язвенным колитом к терапии влияют многие факторы: активность и продолжительность заболевания, стоимость лечения, страх нежелательных явлений, индивидуальные психосоциальные характеристики и взаимоотношения пациента и врача . Несмотря на то что множественные факторы влияют на приверженность к лекарственной терапии у пациентов с ЯК, считается, что большое количество таблеток и схемы с несколькими приемами препарата в день являются основными опре-

деляющими факторами недостаточной приверженности . Так, интернет-опрос, проведенный среди пациентов с ВЗК в США, с участием 1 595 пациентов с язвенным колитом, принимающих 5-АСК, показал, что 65% (944) пациентов признали, что они не привержены терапии. При этом 90% из них отметили в качестве основной причины несоблюдение режима приема - «просто забыл» принять препарат. Дополнительно были указаны причины - частый прием в день и большое количество таблеток, ректальное применение, неудобство приема. Обобщая данные опроса, следует заключить, что применение пероральных форм месалазина, принимаемых

1 раз в день, предпочтительно для пациентов . Также в крупном открытом исследовании реальной клинической практики по результатам анализа данных около

2 тыс. пациентов с ЯК было подтверждено, что препарат Мезавант (месалазин ММХ) с режимом приема 1 раз в сутки показал наибольшую приверженность по сравнению с препаратами, принимаемыми два и более раза в сутки .

Таким образом, препараты мезалазина, которые включают однократное ежедневное дозирование, могут улучшить приверженность и результаты лечения (табл.).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Появление препаратов 5-АСК существенно изменило подход к лечению ЯК. Этот класс на протяжении 45 лет

остается базовой терапией данного заболевания как для индукции, так и для поддержания ремиссии. Месалазин характеризуется высокой эффективностью для лечения легких и среднетяжелых форм ЯК, а также хорошим профилем безопасности.

Так как неоперированные больные после достижения ремиссии должны оставаться на постоянной поддерживающей (противорецидивной) терапии 5-АСК, важно

выбирать терапию, к которой пациенты будут привержены в течение длительного времени.

Появление новых форм месалазина, позволяющих повысить концентрацию 5-АСК в дистальных отделах толстой кишки и сократить режим дозирования до однократного в сутки, привело к повышению приверженности пациентов к лечению, что, в свою очередь, является прогнозом длительного поддержания ремиссии у пациентов с ЯК. ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Svartz N. SaLazopyrin, a new sulfanilamide preparation. A. Therapeutic Results in Rheumatic Polyarthritis. B. Therapeutic Results in Ulcerative Colitis. C. Toxic Manifestations in Treatment with SuLfaniLamide Preparations. Acta Med. Scand, 2009 Apr, 110(6): 577-598.

2. Peppercorn MA and Goldman P. The roLe of intestinal bacteria in the metabolism of saLicy-LazosuLfapyridine. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1972 Jun, 181(3): 555-62.

3. Azad Khan AK, Piris J, and TrueLove SC. An experiment to determine the active therapeutic moiety of suLphasaLazine. Lancet (London, England), 1977 Oct, 2(8044): 892-5.

4. KLotz U, Maier K, Fischer C, and HeinkeL K. Therapeutic efficacy of suLfasaLazine and its metaboLites in patients with uLcerative coLitis and Crohn"s disease. N. Engl. J. Med., 1980 Dec, 303(26): 1499-502,

5. van Hees PA, Bakker JH, and van Tongeren JH. Effect of suLphapyridine, 5-aminosaLicyLic acid, and pLacebo in patients with idiopathic proctitis: a study to determine the active therapeutic moiety of suLphasaLazine. Gut, 1980 JuL, 21(7): 632-5.

6. Schroder H and CampbeLL DES. Absorption, metaboLism, and excretion of saLicyLazosuLfapy-ridine in man. Clin. Pharmacol. Ther., 1972 JuL, 13(4): 539-551.

7. Haagen O NieLsen and Bondesen S. Kinetics of 5-aminosaLicyLic acid after jejunaL instiLLation in man. Br.J. Clin. Pharmacol, 1983 Dec, 16(6): 738-40.

8. Myers B, Evans DN, Rhodes J, Evans BK, Hughes BR, Lee MG, Richens A, and Richards D. MetaboLism and urinary excretion of 5-amino saLicyLic acid in heaLthy voLunteers when given intravenousLy or reLeased for absorption at different sites in the gastrointestinaL tract. Gut, 1987 Feb, 28(2): 196-200.

9. TrueLove SC and Witts LI. Cortisone in uLcerative coLitis; finaL report on a therapeutic triaL. Br. Med. J, 1955 Oct, 2(4947): 1041-8.

10. TrueLove SC and Witts LJ. Cortisone and corti-cotrophin in uLcerative coLitis. Br. Med. J., 1959, 1(5119): 387-394.

11. Misiewica JJ, Lennard-Jones JE, ConneLL AM. ControLLed triaL of suLfasaLazine in maintenance therapy for uLcerative coLitis. Lancet, 1965, 1: 185-8.

12. SutherLand L, May G, and Shaffer E. SuLfasaLazine revisited: a meta-anaLysis of 5-aminosaLicyLic acid in the treatment of uLcerative coLitis. Ann Intern Med, 1993, 118, 540-9.

13. NieLsen OH. SuLfasaLazine intoLerance. A retrospective survey of the reasons for discontinuing treatment with suLfasaLazine in patients with chronic infLammatory boweL disease. Scand. J. Gastroenterol, 1982 Apr, 17(3): 389-93.

14. D"lnca R. 5-ASA coLonic mucosaL concentrations resuLting from different pharmaceuticaL formuLations in uLcerative coLitis. World J. Gastroenterol.. 2013, 19(34): 5665.

15. Das KM, Eastwood MA, McManus JPA, and Sircus W. Adverse Reactions during SaLicyLa-zosuLfapyridine Therapy and the ReLation with Drug MetaboLism and AcetyLator Phenotype. N. Engl. J. Med, 1973 Sep, 289(10): 491-495.

16. SutherLand LR and MacDonaLd JK. OraL 5-aminosaLi-cyLic acid for maintenance of remission in uLcerative coLitis. In Cochrane Database of Systematic Reviews. Ed. Chichester, UK: John WiLey & Sons, Ltd, 2006.

17. Sutherland LR, Roth DE, and Beck PL. ALternatives to SuLfasaLazine: A Meta-anaLysis of 5-ASA in the Treatment of ULcerative CoLitis. Inflamm. Bowel Dis, 1997, 3(2): 65-78.

18. Feagan BG and MacDonald JK. Oral 5-aminosalicyl-¡c acid for maintenance of remission In ulcerative colitis. In Cochrane Database of Systematic Reviews. Ed. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2012.

19. Hardy JG, Healey JNC, and Reynolds JR. Evaluation of an enteric-coated delayed-release 5-aminosalicylic acid tablet in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol. Ther, 2007 Mar, 1(4): 273-280.

20. Dew MJ, Harries AD, Evans N, Evans BK, and Rhodes J. Maintenance of remission in ulcerative colitis with 5-amino salicylic acid in high doses by mouth. Br. Med. J. (Clin Res. Ed), 1983, 287(6384): 23-4.

21. Князев О.В., Беляков Н.И., Каграманова А.В., Фадеева Н.А. Эффективность терапии язвенного колита средней степени тяжести месала-зином ММХ. Терапия, 2017, 1(11).

22. Rasmussen SN, Bondesen S, Hvidberg EF, Hansen SH, Binder V, Halskov S, and Flachs H. 5-amino-salicylic acid in a slow-release preparation: bioa-vailability, plasma level, and excretion in humans. Gastroenterology, 1982 Nov, 83(5): 1062-70.

23. Данные инструкции по медицинскому применению препарата Пентаса гранулы, пролонгированного действия для приема внутрь: http://grls.rosminzdrav.ru.

24. Данные инструкции по медицинскому применению препарата Пентаса таблетки, пролонгированного действия: http://grls.rosminzdrav.ru.

25. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Kopylov U, Kucharzik T, Molnár T, Raine T, Sebastian S, de Sousa HT, Dignass A, Carbonnel F, and European Crohn"s and Colitis Organisation . Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. J. Crohns. Colitis, 2017 Jul, 11(7): 769-784.

26. Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ, Schreiber S, Lees K, Barrett K, and Joseph R. Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Gut, 2008, 57(7): 893-902.

27. Maier K, Frühmorgen P, Bode JC, Heller T, von Gaisberg U, and Klotz U. Successful acute treatment of chronic inflammatory intestinal diseases with oral 5-aminosalicylic acid. Dtsch. Med. Wochenschr, 1985 Mar, 110(10): 363-8.

28. Brunner M, Assandri R, Kletter K, Tschurlovits M, Corrado ME, Villa R, Eichler HG, and Müller M. Gastrointestinal transit and 5-ASA release from a new mesalazine extended-release formulation. Aliment. Pharmacol. Ther., 2003 Feb, 17(3): 395-402.

29. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. и др. Клинические рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации и Ассоциации Коло-проктологов России по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология, 2017, 1(59).

30. Данные инструкции по медицинскому применению препарата Мезавант таблетки пролонгированного действия, покрытые кишечнораство-римой оболочкой: http://grls.rosminzdrav.ru.

31. Kruis W, Kiudelis G, Racz I, Gorelov IA, Pokrotnieks J, Horynski M, Batovsky M, Kykal J, Boehm S, Greinwald R, and Mueller R. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomised, non-inferiority trial. Gut, 2009, 58(2): 233-240.

32. Flouri B, Hagge H, Tucat G, Maetz D, Hbuterne X, Kuyvenhoven JP, Tan TG, Pierik MJ, Masclee, O Dewit AAM, Probert CS, and Aoucheta D. Randomised clinical trial: Once- vs. twice-daily prolonged-release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2013, 37(8): 767-775.

33. Kane S, Huo D, and Magnantl K. A pilot feasibility study of once daily versus conventional dosing mesalamine for maintenance of ulcerative colitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2003 May, 1(3): 170-3.

34. Sandborn WJ, Korzenik J, Lashner B, Leighton JA, Mahadevan U, Marion JF, Safdi M, Sninsky CA, Patel RM, Friedenberg KA, Dunnmon P, Ramsey D, and Kane S. Once-daily dosing of delayed-release oral mesalamine (400-mg tablet) is as effective as twice-daily dosing for maintenance of remission of ulcerative colitis. Gastroenterology, 2010 Apr, 138(4): 1286-96, 1296-3.

35. D"Haens G, Sandborn WJ, Barrett K, Hodgson I, and Streck P. Once-daily MMX(®) mesalamine for endoscopic maintenance of remission of ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol, 2012 Jul, 107(7): 1064-77.

36. Kane S, Holderman W, Jacques P, and Miodek T. Once daily versus conventional dosing of pH-dependent mesalamine long-term to maintain quiescent ulcerative colitis: Preliminary results from a randomized trial. Patient Prefer. Adherence. 2008 Feb, 2: 253-8.

37. Bokemeyer B, Hommes D, Gill I, Broberg P, and Dignass A. Mesalazine in left-sided ulcerative colitis: efficacy analyses from the PODIUM trial on maintenance of remission and mucosal healing. J. Crohns. Colitis, 2012 May, 6(4): 476-82.

38. Prantera C, Kohn A, Campieri M, Caprilli R, Cottone M, Pallone F, Savarino V, Sturniolo GC, Vecchi M, Ardia A, and Bellinvia S. Clinical trial: ulcerative colitis maintenance treatment with 5-ASA: a 1-year, randomized multicentre study comparing MMX® with Asacol®. Aliment. Pharmacol. Ther, 2009 Nov, 30(9): 908-918.

39. Hawthorne AB, Stenson R, Gillespie D, Swarbrick ET, Dhar A, Kapur KC, Hood K, and Probert CSJ. One-year investigator-blind randomized multicenter trial comparing Asacol 2.4 g once daily with 800 mg three times daily for maintenance of remission in ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis, 2012 Oct, 18(10): 1885-93.

40. Kruis W, Jonaitis L, Pokrotnieks J, Mikhailova TL, Horynski M, Batovsky M,Lozynsky YS, Zakharash Y Racz I, Kull K, Vcev A, Faszczyk M, Dilger K, Greinwald R, and Mueller R. Randomised clinical trial: a comparative dose-finding study of three arms of dual release mesalazine for maintaining remission in ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2011 Feb, 33(3): 313-322.

41. Watanabe M, Hanai H, Nishino H, Yokoyama T, Terada T, and Suzuki Y. Comparison of OD and TID oral mesalazine for maintenance of remission in quiescent ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized multicenter study. Inflamm. Bowel Dis, 2013 Jul, 19(8): 1681-90.

42. Kane SV, Cohen RD, Aikens JE, and Hanauer SB. Prevalence of nonadherence with maintenance mesalamine in quiescent ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol, 2001 Oct, 96(10): 2929-33.

43. Ediger JP, Walker JR, Graff L, Lix L, Clara I, Raw-sthorne P, Rogala L, Miller N, McPhail C, Deering K, and Bernstein CN. Predictors of medication adherence in inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol, 2007 Jul, 102(7): 1417-26.

44. Loftus EV. A practical perspective on ulcerative colitis: patients" needs from aminosalicylate therapies. Inflamm. Bowel Dis, 2006 Dec, 12(12): 1107-13.

45. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Цодикова О.М. Лечение язвенного колита легкого и среднетяже-лого течения. Фарматека. 2, 2013.

46. Lachaine J. et al. Medication adherence and persistence in the treatment of Canadian ulcerative colitis patients: analyses with the RAMO database. BMC Gastroenterology 2013. 13.

Фармакотерапия

Место и цели применения аминосалицилатов при язвенном колите

Резюме

Рассмотрены разные аспекты применения препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) при язвенном колите. Подробно разбираются механизмы действия указанной группы и их точки приложения в воспалительном каскаде при этом заболевании. Дана общая характеристика разных препаратов 5-АСК, особенности их фармакодинамики, определяющие целесообразность их назначения в разных клинических ситуациях. Перечислены показания для применения с указанием схем лечения и длительности их применения при обострении и ремиссии язвенного колита. Подробно рассмотрено лечение дистальных форм заболевания с применением разных лекарственных форм 5-АСК. Сделан акцент на длительность применения поддерживающей терапии в зависимости от цели - профилактика рецидива заболевания или рака толстой кишки. Описаны механизмы антиканцерогенного действия аминосалицилатов и целесообразность их использования в качестве средства для профилактики рака при язвенном колите со ссылкой на контролируемые исследования.

Ключевые слова: 5-АСК, сульфасалазин, месалазин, язвенный колит, рак толстой кишки

Начиная с 1946 г., препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) прочно вошли в арсенал лечебных средств при язвенном колите (ЯК). Аминосалицилаты (сульфасалазин и месалазин) традиционно используются как препараты первой линии при легких и среднетяжелых формах заболевания для купирования атаки и индукции ремиссии, для поддержания ремиссии .

Механизм действия аминосалицилатов

Механизм действия 5-АСК обусловлен ингибированием медиаторов воспаления (производных арахидоновой кислоты и провоспалительных цитокинов), участвующих в реализации межклеточных взаимодействий и развитии воспаления при воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). В отличие от дериватов салициловой кислоты (аспирин , нестероидных противовоспалительных средств [НПВС]), которые блокируют циклооксигеназный путь арахидонового каскада и избирательно ингибируют синтез простагландинов, аминосалицилаты оказывают многонаправленное влияние на синтез метаболитов арахидоновой кислоты (рис. 1). Так, высокие дозы 5-АСК и сульфасалазина подавляют продукцию простагландинов, а низкие могут ее стимулировать . Это принципиально важный момент, т. к. простагландины при ВЗК играют такую же протективную роль для слизистой оболочки кишечника, как и для слизистой оболочки желудка при язвенной болезни. Их дефицит снижает защитные функции слизистой оболочки. Главная точка приложения 5-АСК в арахидоновом каскаде – это фермент 5-липооксигеназа, в результате действия которого образуются эйкозаноиды перекиси и гидроперекиси жирных кислот и лейкотриены . Последние, в первую очередь лейкотриен В4, играют основную роль в развитии воспаления (рис.1) . 5-АСК подавляет также синтез провоспалительных цитокинов макрофагального происхождения: интерлейкинов (ИЛ) - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18 и фактора некроза опухолей (ФНО-α), продукцию антител В-лимфоцитами, нейтрализует свободные кислородные радикалы (рис. 2) . Кроме того, показано, что 5-АСК способна подавлять ядерный фактор NFkb, ответственный за синтез провоспалительных цитокинов .

Характеристика препаратов 5-АСК

Сульфасалазин, синтезированный в 1946 г., представляет собой 5-АСК, соединенную азотистой связью с сульфаниламидом (сульфапиридином). Сульфапиридин является инертной частью молекулы, препятствует всасыванию препарата в тощей кишке и служит, фактически, переносчиком 5-АСК в толстую кишку. Связь между 5-АСК и сульфапиридином расщепляется в подвздошной и толстой кишке под влиянием бактериальных ферментов (азоредуктаз) и освободившаяся 5-АСК оказывает свое противовоспалительное действие, блокируя синтез медиаторов в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК). Свободная 5-АСК лишь на 20-30% всасывается из толстой кишки, поэтому ее системное действие очень незначительно. Основная часть препарата остается в просвете кишки и в кишечном эпителии в частично ацетилированном виде. Таким образом, высвободившаяся из сульфасалазина 5-АСК оказывает, главным образом, местное действие. Терапевтическая доза сульфасалазина назначается до достижения клинико-эндоскопической ремиссии (в течение 4-8 недель), после чего рекомендуется прием поддерживающей дозы для профилактики рецидива в течение в среднем 1,5 лет после стихания атаки ЯК. Однако длительность противорецидивной терапии может варьировать в более широких пределах (от 6 месяцев до 2 лет) в зависимости от индивидуального характера течения заболевания и частоты рецидивирования .

Несмотря на свою более чем 50-летнюю историю, сульфасалазин не утратил своего клинического значения, хотя у него есть существенные недостатки, ограничивающие возможность увеличения доз и длительность приема. Сульфасалазин токсичен и обладает широким спектром побочных реакций, среди которых: лейкопения с агранулоцитозом, токсико-аллергические кожные проявления, нарушение функции почек, панкреатит, бесплодие у мужчин и др. Эти реакции встречаются у 15-20% больных. Развитие побочных эффектов связано с сульфаниламидной частью препарата, поскольку сульфапиридин почти полностью всасывается из толстой кишки и метаболизируется в печени.

Месалазин. Проблема токсичности была решена созданием препаратов 5-АСК без сульфопиридина в молекуле (месалазин, олсалазин, балсалазид). Эти препараты не уступают сульфасалазину по эффективности, а, возможно, и превосходят его, но лишены его побочных эффектов. Наибольшее распространение как за рубежом, так и в России получил месалазин (месаламин) . Препараты таблетированного месалазина, производимые в разных странах, сходны по действию и эффективности и представляет собой 5-АСК в защитном покрытии. Они различаются характером энтеросолюбильного покрытия, (эудрагитное, акриловое или этилцеллюлозное) и, соответственно, местом и скоростью освобождения 5-АСК в кишечнике . Существует четкая корреляция между внутрипросветной концентрацией 5-АСК и клинической эффективностью, поэтому локализация поражения обязательно должна учитываться при назначении препаратов 5-АСК. Растворение энтеросолюбильного эудрагитного покрытия большинства препаратов месалазина (салофальк, азакол, самезил клаверсал, мезакол и др.) и высвобождение 5-АСК зависит от рН в просвете кишки и разрушается при его определенных значениях (рН > 6-7) в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке, где и достигается максимальная лечебная концентрация 5-АСК. Из этого следует, что месалазин оптимален для лечения ЯК и терминального илеита при болезни Крона. Многолетние исследования свидетельствуют о его высокой эффективности при указанной локализации патологического процесса. В России многолетний опыт использования месалазина приобретен на основании работы с препаратом Салофальк , который используется для лечения и профилактики рецидивов ВЗК и имеет минимум побочных эффектов, связанных с индивидуальной непереносимостью препарата.

Показания к назначению аминосалицилатов

Цели лечения при ЯК включают подавление активности воспалительного процесса и индукцию ремиссии, поддержание ремиссии, профилактику осложнений и улучшение качества жизни пациентов. Применение 5-АСК при ЯК полностью соответствует этим целям, однако это касается только легких и среднетяжелых форм заболевания. При тяжелом течении эти препараты не эффективны.

Язвенный колит с распространенным поражением в стадии обострения

Аминосалицилаты используются как базисные средства для приема внутрь в период атаки ЯК . При пероральном приеме максимальная концентрация 5-АСК достигается, в основном, в подвздошной и слепой кишке и в восходящем, в меньшей степени поперечном, отделах толстой кишки. В левой половине ободочной кишки концентрация 5-АСК значительно ниже, а в сигмовидной и прямой кишке минимальна, здесь препарат практически отсутствует . Поэтому прием аминосалицилатов внутрь эффективен при распространенном ЯК (тотальном, субтотальном и, в меньшей степени, левостороннем). При легком течении ЯК обычно достаточно назначения препаратов 5-АСК – сульфасалазина в дозе 3-4 г/сутки или месалазина 3 г/сутки. Необходимости в применении гормональных средств, как правило, не возникает, исключая редкие рефрактерные к 5-АСК случаи. При ЯК средней тяжести используются сульфасалазин 4-6 г/сутки или месалазин 4–4.8 г/сутки. При отсутствии эффекта через 2-3 недели назначают кортикостероиды.

Язвенный колит в стадии ремиссии

При ЯК проведение длительной противорецидивной терапии является обязательным правилом при отсутствии противопоказаний. Отказ от поддерживающего лечения в большинстве случаев быстро приводит к обострению. В случае индукции и достижения ремиссии аминосалицилатами эти же препараты, безусловно, являются основными средствами для поддерживающего лечения. При распространенных формах ЯК препаратом выбора для пролонгированной терапии является месалазин. Сульфасалазин, вследствие высокой токсичности, не желателен для длительного приема. Профилактика рецидива ЯК требует проведения пролонгированной терапии в течение 1,5-2 лет после стихания атаки и достижения ремиссии. Доза месалазина составляет 1,5 г в сутки, сульфасалазина 2 г в сутки.

Препараты 5-АСК не эффективны для поддерживающей терапии ЯК в случаях формирования стероидозависимого или стероидорезистентного течения заболевания. В этих случаях используют азатиоприн .

Дистальный язвенный колит

При дистальных формах ЯК (проктитах, проктосигмоидитах), а, в ряде случаев, при левостороннем колите, рекомендуется местное лечение. Для этого существуют лекарственные формы месалазина в виде клизм, пен, гелей и свечей.

Ректальные формы 5-АСК по эффективности считаются препаратами первой линии (имеют приоритет перед стероидами) для достижения как клинической, так и эндоскопической ремиссии . При лечении проктосигмоидита используются клизмы с месалазином (салофальком) по 2 и 4 г в сутки в зависимости от степени активности. Некоторые исследования свидетельствуют, что применение 1, 2 или 4 г месалазина ректально имеет одинаковую эффективность, однако клинический опыт большинства гастроэнтерологов всего мира показывает, что суточная доза препаратов для ректального введения при активном воспалительном процессе такая же, как при пероральном приеме 3-4 г/сутки. Эта доза позволяет достаточно быстро достичь ремиссии при благоприятном течении болезни, однако при необходимости прием продолжается до 30 недель без снижения дозы. Для лечения язвенного проктита назначают месалазин в суппозиториях. Суточная доза составляет 1-2 г в сутки однократно или в 2 приема. У детей применяются более низкие дозировки в суппозиториях по 250 мг 2 - 3 раза в день.

Дозы, схема и длительность лечения дистального ЯК аминосалицилатами аналогичны таковым при распространенных формах заболевания. Больные нуждаются в обязательном проведении пролонгированного противорецидивного лечения местно действующими препаратами в течение длительного времени. Поддерживающая доза может составлять 1 г/сутки месалазина ректально ежедневно, через день или, хотя бы 2 раза в неделю. Экономический анализ показал, что даже при высокой стоимости препаратов месалазина для местного введения, пролонгированная терапия более выгодна для больного, а общая стоимость лечения в год ниже, т. к. траты на длительные поддерживающие дозы меньше, чем траты на высокие дозы препаратов при рецидивах .

Дискутируется вопрос о целесообразности комбинированного лечения пероральными и ректальными аминосалицилатами. Эффективность таких комбинаций для язвенного проктита сомнительна, для проктосигмоидита не доказана, но для левостороннего колита может быть оптимальной .

Недавно созданные новые ректальные формы препаратов в виде пены для лечения активного ЯК с дистальным или левосторонним поражением обладают более выраженным действием и лучшей переносимостью за счет равномерного распыления и долгого контакта со слизистой оболочкой по сравнению с такими же клизмами и свечами, особенно у тех больных, которые из-за активного воспаления не в состоянии удержать даже минимальные объемы жидкости в прямой кишке . При отсутствии ответа на лечение аминосалицилатами в течение 2 - 4 недель рекомендуется перейти на местное введение гормональных средств (будесонид, гидрокортизон и др.) . В случае дальнейшей неэффективности возможно сочетание местного лечения 5-АСК или стероидами с пероральным назначением месалазина или сульфасалазина.

Обычно клинический эффект местного лечения развивается быстро, однако в ряде случаев дистальные формы ЯК отличаются большим упорством и рефрактерностью к лечению. В соответствии с положениями, разработанными на международном рабочем совещании (1991), дистальный ЯК считают резистентным к лечению, если в течение 6-8 недель при ректальном использовании аминосалицилатов и кортикостероидов или при комбинации местного лечения и месалазина орально ремиссия не достигнута .

При установленной резистентности и отсутствии эффекта от местного лечения прибегают к системному назначению преднизолона в средних дозах – помг/сутки до достижения улучшения, затем вновь следует перейти к ректальному введению препаратов 5 –АСК (табл. 1). Эти рекомендации имеют чисто эмпирический характер и не подтверждены контролируемыми исследованиями.

Язвенный колит и рак толстой кишки

Хорошо известно, ЯК связан с повышенным риском развития рака толстой кишки (РТК) . Считается, что этот риск в 7-8 раз выше у больных ЯК, чем в общей популяции. Мета-анализ, проведенный по результатам 194 исследований, показал, что заболеваемость РТК среди больных ЯК колеблется в интервале 3-6/1000 в год . В России частота РТК при ЯК составляет по данным разных авторов от 1,6 до 6,1% . В связи с этим остро стоит вопрос о профилактике РТК у этой категории пациентов. Как показали многочисленные исследования, аминосалицилаты, используемые как базисные препараты для лечения ЯК, обладают и антиканцерогенным действием. Возможность ингибирования опухолевого роста уже обсуждалась для аспирина и НПВС . Сходство структуры и механизмов действия салицилатов и аминосалицилатов позволило предполагать у последних возможность антиканцерогенных эффектов. Это было подтверждено в ретроспективном исследовании, в котором РТК был обнаружен у 3% пациентов ЯК, регулярно принимавших препараты 5-АСК, в то время как у больных, не принимавших эти препараты, рак развился в 31% случаев . В большом популяционном исследовании, проведенном в Швеции, в которое было включено более 3000 пациентов ЯК с наблюдением в течение 10 лет, было показано достоверное снижение относительного риска развития РТК для больных при систематическом приеме аминосалицилатов по сравнению с теми, кто принимал препараты эпизодически. В частности, у больных, получавших сульфасалазин, риск снижался до 0,38 при сравнении с больными того же возраста и пола с такой же продолжительностью и тяжестью заболевания, но не получавших поддерживающей терапии . Было также продемонстрировано, что длительный регулярный прием 5-АСК снижает риск РТК на 75-81 % по сравнению с контрольной группой, причем месалазин показал значительно более высокую эффективность, чем сульфасалазин . Механизм действия аминосалицилатов на опухоли обусловлен их способностью тормозить пролиферацию и усиливать апоптоз клеток эпителия толстой кишки . Применение месалазина (салофалька) в терапевтических дозах в течение 4 недель у больных ЯК сопровождается снижением индекса пролиферации эпителиальных клеток в слизистой оболочке толстой кишки в 2-6 раз по сравнению с исходными показателями .

Поскольку длительный прием сульфасалазина ограничен его побочными эффектами, то препаратом выбора не только для профилактики рецидива, но и для профилактики РТК при ЯК является месалазин. Следует полагать, что прием месалазина в качестве антиканцерогенного препарата должен быть более длительным, чем его использование для профилактики рецидива, возможно пожизненным . Такой пролонгированный прием способствует снижению пролиферативной активности эпителия и уменьшает вероятность развития РТК в группах риска. Согласно общим рекомендациям, поддерживающая доза не зависимо от основной задачи составляет 2 г как для месалазина, так и для сульфасалазина. В то же время, обсуждается целесообразность применения более высоких доз для поддерживающей терапии, практически равных терапевтической (3-4 г месалазина) . Это связано с тем, что пока неизвестно, какая именно доза оказывает оптимальный антиканцерогенный эффект и показана для профилактики рака.

Таким образом, существуют клинические и экспериментальные подтверждения антиканцерогенного действия препаратов 5-АСК. Однако требуются расширенные клинические исследования для определения минимальной необходимой дозы препаратов и оптимальных сроков его приема.

Литература

Болезнь Крона и язвенный колит. М.: Гэотар-Мед, 2001. Белоусова колит и болезнь Крона. М.: Триада, 2002. Sandborn W. J. Medical management of ulcerative colitis. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., editors. Inflammatory dowel disease-from bench to bedside. 2nd ed. London: Kluwer Academic publishers, 2002. pр. 605-630 Egan L. J., Sandborn W. J. Clinical pharmacology in inflammatory bowel disease: optimizing current medical therapy. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., editors. Inflammatory bowel disease-from bench to bedside. 2nd ed. London: Kluwer Academic publishers, 2002. pр.495-522. Donovitz M. Arahidinic acid metabolites and there role in inflammatory bowel disease. An update requiring addition in a pathway. Gastroenterology 1985;88:580-7. Zimmerman M., Jewel D. Cytokins and mechanism of action of glucocorticoids and aminosalicylates in the treatment of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(Suppl. 2):93-8. Hanauer S. B. Review article: aminosalicylates in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl. 4):60-5. Frieri G., Pimpo M. T., Palumbo G. C., Onori L., et al. Rectal and colonic mesalazine concentration in ulcerative colitis oral vs oral plus topical treatment. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1413-1417. Sandborn W. J. Marion J. F. Medical management of ulcerative colitis. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., editors. Inflammatory dowel disease-from bench to bedside. 2nd ed. London: Kluwer Academic publishers, 2002. pр. 605-629. Cohen R. D., Woseth D. M., Thisted R. A., Hanauer S. B. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-side ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol 2000;95:1263-76. Marshall J. K., Irvine E. J. Rectal corticosteroids versus alternative treatment in ulcerative colitis: a meta analysis. Gut 1997;40:775-81. Ardizzone S., Doldo P., Ranzi T., Sturniolo G. C., et al. Mesalasine foam (Salofalk foam) in the treatment of active distal ulcerative colitis. A comparative trial vs. Salofalk enema. The SAF-3 study group. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:677-684. Pokrotnieks J., Marlicz K., Paradowski L., Margus B., et al. Efficacy and tolerability of mesalazine foam enema (Salofalk foam) for distal ulcerative colitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1191-1198. Rufle W., Fruhmorgen P., Huber W., Kimmig J. M. Budesonide foam as a new therapeutic concept in the therapy of distal ulcerative colitis in comparision to mesalazine enemas. An open, controlled, randomized and prospective multicenter pilot study . Z Gastroenterol 2000;38:287-93. Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. Working team report: Medical treatment of refractory distal ulcerative colitis. Gastroenterol Int 1991;4:93-8. Bernstein C. N., Blanchard J. F., Kliever E., Wajda A. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease: a population-based study. Cancer 2001;91:854-62. Eaden J., Abrams K., Mayberry J. F. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001;48:526-35. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H. O. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med 1990;323:1228-33. , Белоусова колит и рак толстой кишки. Формирование групп риска, скрининг и профилактика. Фарматека 2004;(13):39-44. , и др. Рак толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом. Клин мед 1988;(9):108-13. Hixson L. J., Alberts D. S., Krutzsch M., et al. Antiproliferative effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs against human colon cancer cells. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:433-8. Moody G. A., Jayanthi V., Probert C. S.J., Mac Kay H., Mayberry J. F. Long-term therapy with sulphasalazine protects against colorectal cancer risk and compliance with treatment in Leicestershire. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8(12):1179-83. Brown W. A., Farmer K. S., Skinner S. A., et al. 5-aminosalicylic acid and olsalazine inhibit tumor growth in a rodent model of colorectal cancer. Dig Dis Sci 2000;45:1578-84. Bus P. J., Nagtegaal I. D.,Verspaget H. W., Lamers C. B., et al. Mesalazine-induced apoptosis of colorectal cancer: on the verge of a new chemopreventive era? Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1397-402. Ekbom A., Kornfeld lphasalazine use as a preventive factor for colorectal cancer in ulcerative colitis patients - a review (Clinical review). Inflammatory Bowel Disease 1996;2(4):276-8. Eaden J., Abrams K., Ekbom A., et al. Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:145-53. Reinacher–Schick A., Seidensticker F., Petrasch S., et al. Mesalazine changes apoptosis and proliferation in normal mucosa of patients with sporadic polyps of the large bowel. Endoscopy 2000;32(3):245-54. , Исаков активность толстокишечного эпителия при язвенном колите. Материалы научной сессии ЦНИИГ. М, 1998. Velayos F. S., Loftus E. V., Jess T. et al. Predictive and protective factors associated with colorectal cancer in ulcerative colitis: a case-control study. Gastroenterology 2006;130:1941-9. Munkholm P., Loftus EV., Reinacher-Schick A. et al. Prevention of colorectal cancer in inflammatory bowel disease: value of screening and 5-aminosalicylates. Digestion 2006;73:11-9. , Никитина колоректального рака: молекулярные механизмы антиканцерогенного действия аминосалицилатов нестероидных противовоспалительных препаратов. Фарматека 2005;(14):37-43.

Таблица 1 Лечение дистального и левостороннего язвенного колита

_____________________________________________________________________________________________

проктит месалазин свечи 500 мг х 4 р, 4-8 недель до

1 г х 2 р достижения ремиссии

500 мг х 2 р, 1.5 года

1 г х 1 р н/ночь, противорецидивная

минимально терапия

500 мг ч/день

проктосигмоидит месалазин клизмы 2 г х 2 р, 4 г х 1р 4-8 недель до

гидрокортизон ректально 125 мг х2 р, достижения ремиссии

капельно или клизмы 250 мг х 1 р н/ночь

месалазин клизмы 2 г ежедневно или ч/д 1.5 года

противорецидивная

левосторонний колит месалазин клизмы 2-4 г/сутки 4-8 недель до

гидрокортизон ректально 125-250 мг достижения ремиссии

будезонид клизмы 2-4 мг н/ночь

месалазин per os 2 г/сутки

или сульфасалазин 3-4 г/сутки

месалазин per os 1.5-2 г/сутки противорецидивная

или сульфасалазин 2 г/сутки терапия

рефрактерный преднизолон per os 40-60 мг

дистальный колит +

месалазин или до достижения ремиссии

стероиды ректально

месалазин клизмы

или свечи противорецидивная

_____________________________________________________________________________________________

https://pandia.ru/text/80/038/images/image002_39.jpg" width="623" height="386 src=">

Рис. 2. Схема межклеточных взаимодействий в очаге поражения и точки приложения лекарственных средств при ВЗК

Т–лимфоциты, Тх1 - хелперы 1 типа, Тцит - цитотоксичесие клетки, АПК - антигенпрезентирующая клетка, ИФ-интерферон