Физиологические процессы возрастной перестройки иммунной системы человека затрагивают несколько уровней. Среди них наиболее существенны:
изменение функциональных свойств элементов стромы (клеточного микроокружения) иммунных органов, в которых происходят развитие и дифференцировка иммунокомпетентных клеток;
снижение потенциальных свойств ранних предшественников, в первую очередь лимфоидных клеток;
ограничение формирования противоантигенного разнообразия (репертуара) основных молекул иммунной системы (антиген-распознающих Т-клеточных рецепторов и антител) как ключевой функциональной характеристики приобретенного иммунитета с преобладанием молекул с аутоагрессивной направленностью;
снижение пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток, зависимой от внутренних (генные изменения) и внешних (цитокины и другие медиаторы) факторов;
сужение клона иммунокомпетентных клеток, преимущественно при иммунном ответе на первичную иммунизацию;
дисбаланс иммунорегуляторных механизмов с преобладанием иммуносупрессивных или аутоагрессивных компонентов;
изменение молекулярных предпосылок запрограммированной клеточной гибели (апоптоза).
Клеточный иммунный ответ
Многочисленные экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют, что наиболее ранние возрастные изменения происходят в тимусзависимых иммунных функциях, которые следуют за инволюцией тимуса, с последующим изменением функции В-клеток.
Отмечается связь между инволюцией тимуса и возрастными перестройками в иммунной системе в целом.
Возрастная инволюция тимуса является физиологическим процессом и отличается от акцидентальной инволюции, происходящей, как правило, остро под влиянием различных факторов (радиация, глюкокортикоиды и др.). Применение глюкокортикоидов с лечебной целью может ускорять естественную инволюцию тимуса.
В процессе старения центральный орган иммунной системы тимус претерпевает глубокие дегенеративные изменения. Формирование тимуса, как известно, завершается к концу первой половины внутриутробного развития. Затем в тимусе никаких новых структур не образуется. Увеличивается масса органа, которая регламентируется возрастом человека и достигает 30-40 г к периоду полового созревания. В дальнейшем вилочковая железа постепенно уменьшается до 10-13 г к 70-90 годам. Жировая ткань замещает специфические компоненты тимуса.
Тимическая ткань, включающая функционирующие лимфоциты, полностью не исчезает.
Быстрый выход зрелых Т-лимфоцитов из тимуса, характерный для периода новорож-денности и раннего детского возраста, затем тормозится и крайне замедлен у стариков. Количественные и качественные изменения Т-клеток (нарушения пролиферативной активности, трансдукции активационного сигнала, чувствительности к цитокинам) и нарушение соотношения их иммунорегуляторных субпопуляций во многом являются следствием инволюции тимуса.
Неспособность микроокружения тимуса обеспечивать полноценную дифференцировку предшественников Т-клеток рассматривается как один из ключевых механизмов возрастной иммунопатологии. В многочисленных экспериментах с переносом клеток тимуса и стволовых костномозговых клеток от молодых старым мышам и наоборот показано, что нарушение иммунных функций у костномозговых химер, получивших трансплантат тимуса от старых животных, зависит от неспособности микроокружения тимуса обеспечивать развитие Т-клеток.
Отражением возрастных изменений, происходящих в тимусе и свидетельствующих о постепенной утрате гормонсинтезирующей функции клеток эпителия тимуса, является снижение концентрации тимических гормонов в сыворотке.
Уровень тимозина, тимулина и других гормонов в циркуляции достигает максимума в раннем возрасте и затем постепенноснижается. После 40 лет в норме содержание гормонов резко падает, а при патологических состояниях этот процесс ускоряется. Имеется связь между уровнем гормонов тимуса в сыворотке, возрастом человека и развитием иммунопатологии, преимущественно по иммунодефицитному типу.
По мере старения тимуса изменяется относительное содержание клеток, вступающих в клеточный цикл. Показано, что у мышей в возрасте 1 мес около 50% тимоцитов находится в клеточном цикле, а к 2 годам (старые животные) число таких клеток составляет около 30%. В тимусе взрослых мышей остается около 2% максимального количества тимоцитов.
Постепенно уменьшается число коммитированных предшественников Т-лимфоцитов в костном мозге. Акцент на роль тимуса в инволюции иммунной системы в целом делается не случайно. В тимусе происходят процессы, имеющие принципиальное значение для формирования полноценной иммунной системы. В тимусе создается разнообразие репертуара антиген-распознающих Т-клеточных рецепторов на основе первоначально ограниченного набора так называемых зародышевых генов. В результате случайной перегруппировки (реаранжировки) продуктов V, D, J, C генов Т-клеточного рецептора формируется набор Т-клеток, способных распознавать любой существующий в природе антиген, в том числе и собственного организма. Для удаления Т-клеток с потенциальной возможностью реагирования против «своих» антигенов включается другой важный механизм - негативная и позитивная селекция.
В результате взаимодействия «аутоагрессив-ных» Т-клеток с пептидами «своих» антигенов, фиксированными через молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA-DR) на поверхности антиген-представ-ляющих клеток тимуса, происходит элиминация таких Т-лимфоцитов (негативная селекция). Распознавание Т-клетками антигенного пептида, презентируемого антиген-представляющей клеткой, называют «феноменом двойного распознавания». Т-клетки, прошедшие этап негативной селекции, продолжают дальнейшее развитие (положительная селекция), мигрируют из тимуса на периферию, где выполняют функцию двойного распознавания.
Из тимуса на периферию поступают CD4 и CD8 Т-лимфоциты с основными функциями хелперных и цитотоксических клеток соответственно. Эти клетки обозначаются как «наивные», или необученные, так как они еще не взаимодействовали с чужеродными антигенами. Фенотипической характеристикой таких клеток является молекула CD45A. После взаимодействия с чужеродным антигеном формируется пул клеток памяти с фенотипом CD45R0.
В периферической крови новорожденных преобладают CD45RA Т-клетки. В ходе онтогенеза их уровень снижается и в старческом возрасте преобладают CD45R0 Т-лимфоциты с характеристиками клеток памяти. Увеличение пула Т-клеток памяти может привести к иммунным дисфункциям с повышенной выработкой определенных иммунорегуляторных цитокинов.
По мере старения тимуса данная функция постепено утрачивается. При этом в значительной мере сохраняется процесс внетимической дифференцировки Т-лимфоцитов. Развитие Т-клеток происходит в ряде структур, в частности ассоциированных со слизистыми оболочками, например в кишечнике. Однако Т-лимфоциты внетимической локализации ограничены в способности создавать разнообразие Т-клеточных рецепторов и отбраковывать клетки с аутоагрессивной направленностью. Пролиферативная активность Т-клеток старых людей снижена, что приводит к ограничению клональной экспансии и эффективного ответа на стимуляцию антигеном in vivo. Отмечается связь между повышенной смертностью и отсутствием адекватного ответа лимфоцитов на митогены (фитогемагглютинин) у здоровых людей старческого возраста. Пролифератив-ный ответ на митоген подавлен в большей степени.
Известно, что на митогены реагируют преимущественно наивные CD4+ CD45RA+ Т-лимфоциты. Уменьшение числа наивных CD4 Т-клеток у старых людей коррелирует со снижением пролиферации на митоген и выработки интерлейкина-2 (фактор роста лимфоцитов), необходимого для оптимального про-лиферативного ответа. Добавление экзогенного интерлейкина-2 не восстанавливает сниженный пролиферативный ответ наивных CD4 Т-клеток старых людей. Пролиферативный ответ на ми-тогены лимфоцитов долгожителей по амплитуде не отличается от пролиферации у 20-30-летних людей. Однако достижение пика пролиферации отсрочено на несколько суток.
Клиническим проявлением дефектности пролиферативной способности Т-клеток становится иммунная недостаточность с присущим ей набором инфекций. У человека количество Т-клеток в периферической крови начинает снижаться с 30-летнего возраста, относительно стабилизируется к 70 годам и вновь снижается после 80 лет. Абсолютные значения Т-лимфоцитов изменяются больше, чем относительные показатели. Соотношение иммунорегуляторных субпопуляций CD4/CD8 Т-клеток в периферической крови возрастает по мере старения. Также снижается уровень Т-лимфоцитов хелперов типа 1 (Th1; главный источник интерлейкина-2) и возрастает уровень Т-лимфоцитов хелперов типа 2 (Th2), регулирующих антителообразование, в том числе с аутоиммунной направленностью. С увеличением Т-клеток связывают нарастание числа иммуноглобулинпродуцирующих клеток в тканях и IgG, IgE, IgA в сыворотке. Интенсивный апоптоз зрелых Т-лимфоцитов рассматривается как одна из важнейших характеристик старения иммунной системы человека.
Антителообразование
Существенные возрастные количественные и качественные перестройки происходят в гуморальных иммунных процессах. Отклонения в В-клеточном звене иммунной системы старых людей связаны как с нарушением тимусзави-симых этапов иммунных процессов, так и с внутренней несостоятельностью В-лимфоцитов. Изменяется количество иммуноглобулинов и В-клеток, секретирующих антигенспецифиче-ские антитела. Больше нарушается функция антителообразующих клеток, вырабатывающих антитела класса IgG, по сравнению с IgM антителами, что отражает нарушение способности Т-клеток в переключении изотипа молекул антител.Абсолютные параметры общих иммуноглобулинов имеют тенденцию к повышению с возрастом. Вопреки бытующему мнению о том, что уровень В-лимфоцитов при старении не меняется, исследования, проведенные у заведомо здоровых людей, обнаружили существенное снижение с возрастом CD19+ В-клеток. Возрастную динамику числа В-клеток можно связать с изменением механизмов, которые определяют распределение лимфоцитов между кровью и тканями, и увеличением срока жизни В-лимфоцитов и плазматических клеток в фолликулах селезенки.
Известно, что с возрастом не только убывает масса лимфоидной ткани тимуса, но и происходят сдвиги в клеточном составе селезенки и лимфатических узлов, такие как снижение количества фолликулов, увеличение числа плазматических клеток и макрофагов. Нарушение с возрастом экспрессии молекул адгезии может влиять на способность В-лимфоцитов к рециркуляции. Изменение срока жизни В-клеток показано на модели лимфоцитов старых людей. Известно, что при старении снижается экспрессия Fas (CD95) рецептора, через который запускается этот процесс.
Качественные отклонения характеризуются перестройкой антительного репертуара в отношении специфичности, изотипа, аффинитета и идиотипа. Эти изменения могут иметь значение при более тяжелых инфекций у старых людей и особенно в снижении эффективности вакцинации.
Антителообразование на все практически важные вакцины (противогриппозная, противостолбнячная, против сальмонелл, пневмококков и т. д.) снижается с возрастом. Подавление выработки антител класса IgG (вторичный иммунный ответ) и высокоаффинных антител с протективными свойствами против бактериальных и ряда вирусных антигенов существенно для недостаточности иммунного ответа. Одной из особенностей гуморального иммунного ответа старых людей является повышение концентрации аутоантител, специфичных к аутоантигенам, ДНК, тиреоглобулину, иммуноглобулинам (ревматоидный фактор), характерным для многих типичных аутоиммунных заболеваний. По мере старения возрастает уровень аутоантиидиотипических антител.
Антителообразование в пожилом возрасте сопровождается нарушением клоноспецифической характеристики антител и возрастанием концентрации поликлональных аутоантител, что проявляется в увеличении частоты моноклональных иммуноглобулинов (доброкачественная парапротеинемия).
По мере старения организма снижается уровень так называемых естественных антител, например против стафилококков, сальмонелл и других патогенных микроорганизмов. В-лимфоциты могут подвергаться нерегулируемой поликлональной активации с утратой оптимального реагирования на конкретный антигенный стимул.
В сыворотке пожилых людей выявляется широкий спектр аутоантител, направленных против отдельных белков, компонентов клеточной поверхности, структур ядра. Около 50% старых людей имеют такие аутоантитела. Считается, что основной субпопуляцией В-клеток, вырабатывающих моноклональные аутоантитела, являются CD5+ В-клетки типа 1, отличающиеся от типичных В-клеток типа 2. CD5+ В-клетки, которым приписывают выработку аутоантител, составляют основной репертуар антителообразующих клеток в эмбриональный период. Их уровень в циркуляции возрастает при многих аутоиммунных заболеваниях взрослых и в процессе старения иммунной системы. В периферической крови здоровых взрослых людей они составляют менее 5% всех В-лимфоцитов.
Облако макрофагальные клетки способны к выработке провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8, фактор некроза опухолей а в больших количествах и, таким образом, к поддержанию неадекватного воспалительного процесса в тканях. Дефектность взаимодействия антиген-пред-ставляющих клеток в отношении запуска антителообразования особенно отражается на эффективности вакцинации старых людей. В таких ситуациях положительный эффект дают комплексные вакцины, состоящие из антигенов возбудителя и иммуномодулятора. Примером может служить отечественная вакцина гриппол, разработанная в Институте иммунологии Минздрава РФ, включающая антигены вируса гриппа и иммуностимулятор полиоксидоний. Эта вакцина хорошо зарекомендовала себя при вакцинации пожилых людей против гриппа.
Популяция естественных клеток-киллеров, лизирующих клетки-мишени, модифицированные вирусом, опухолевые, мутантные клетки по механизму, не ограниченному главным комплексом гистосовместимости, изменяется с возрастом неоднозначно. При увеличении числа естественных клеток-киллеров экспрессирующих активационные маркеры (CD95- Fas и HLA-DR), их цитотоксичность может соответствовать активности естественных клеток-киллеров молодых людей. В то же время снижается активность в ответ на стимуляцию интерлейкином 2 и подавляется литический потенциал индивидуальных клеток, возможно, из-за снижения выработки инозитол (1,4,5)-трифосфата на стимуляцию (нарушение генерации вторичных мессенжеров и дизрегулиро-ванная активация). Повышенная активност-ь отдельных субпопуляций естественных клеток-киллеров (CD16+CD57) может служить компенсаторным защитным механизмом при дефиците Т-клеток.
Недостаток некоторых микроэлементов (цинк, магний, селен и др.) и витаминов (Е, С), важных для Т-клеточных иммунных реакций и фагоцитоза, приводит к повышенной чувствительности старых людей к бактериальным инфекциям. Дефицит белка связан со снижением пролиферативной активности лимфоцитов, выработки цитокинов, антительного ответа на некоторые вакцины.
3171 0
Общие сведения
Старение характеризуется уменьшением способности организма к адаптации, в основе которого лежит закономерное снижение функции клеток, систем и органов.Среди них большое внимание исследователей привлекают возникающие в процессе старения изменения в системе иммунитета.
Этому способствует по крайней мере 3 обстоятельства.
1. Изменения иммунитета возникают рано, вскоре после достижения организмом половой зрелости, и могут быть определены уже тогда, когда со стороны других функций еще нет никаких признаков возрастного ослабления. Они неуклонно прогрессируют и достигают в старости различия по некоторым показателям на 1-2 порядка по сравнению с их максимальным уровнем в молодом возрасте.
2. Возрастные изменения иммунитета тесно связаны с патологией, поражающей организм в позднем возрасте. Повышенная чувствительность к инфекции, предрасположенность к злокачественным опухолям, амилоидозу, поражению сосудов, в том числе атеросклеротического типа, дегенеративные заболевания мозга, поздний диабет, патология опорно-двигательного аппарата - вот далеко не полный перечень болезней, поражающих человека и другие изученные виды млекопитающих в старости и прямо либо косвенно связанных с возрастными изменениями иммунитета.
3. Система иммунитета с ее неплохо изученными и продолжающими интенсивно изучаться внутренними связями и тщательно отработанными экспериментальными моделями позволяет ставить и решать не только вопросы, имеющие отношение к системе как таковой либо к тем неблагоприятным последствиям, которые вытекают из нарушения ее деятельности, но и к более общим проблемам биологии старения.
Проявления изменений иммунитета в старости
Роль системы иммунитета в сохранении антигенного гомеостаза и влияние на выживаемость
Хорошо известно, что система иммунитета играет большую роль в сохранении организма, защищая его от внешней микробной агрессии и препятствуя бесконтрольному размножению собственных трансформированных либо мутировавших клонов клеток.Эта сложная функция, получившая название «иммунный надзор», предполагает наличие механизмов, тонко распознающих появление в организме всего генетически чужеродного или необычного для данного места либо этапа развития, механизмов, способных к быстрому и адекватному ответу, направленному на элиминацию возмущающего антигенного сигнала.
Тем самым обеспечивается постоянство антигенного состава организма в качестве генетически единого целого. Все это многообразие иммунных реакций и толерантности имеет сложную и весьма совершенную регуляцию на клональном, системном и надсистемном уровнях, регуляцию, которая обеспечивает постоянство внутренней среды в наиболее активном возрасте.
При старении в этом слаженном ансамбле возникает диссонанс, который ведет к ослаблению контроля за внутренней средой организма, ослаблению иммунологической реактивности и исчезновению толерантности к антигенам собственных органов и тканей.
Проявлением этих изменений служит падение иммунного ответа на чужеродные антигены и нарастание различного рода аутоиммунных реакций. Эти аутоиммунные явления могут возникать самопроизвольно, но еще более демонстративно выступают при иммунизации старых животных сингенными или чужеродными клетками.
В отличие от молодых животных, которые давали хороший иммунный ответ на чужеродные клетки и слабый ответ или полное его отсутствие - на сингенные, старые давали сниженный ответ на чужие и весьма выраженный - на свои (Naor et al., 1976; Gozes et al., 1978).
Специально проведенные исследования показали, что между заболеваемостью, смертностью и сохранностью функции иммунитета при старении существуют отчетливые обратные отношения (МасКау et al., 1977; Makinodan, 1978).
Снижение иммунного ответа
Старение сопровождается уменьшением как гуморального, так и клеточноопосредованного иммунного ответа. При этом характерным является значительное увеличение внутрипопуляционной дисперсии каждого из изучаемых показателей, а также асинхронность возникновения изменений в различных звеньях и видах иммунной реакции.Поэтому для доказательства существования иммунологической недостаточности и ее полной оценки зачастую необходимо применение целой батареи разнообразных тестов (Kay, Baker, 1979).
Уменьшение гуморального иммунного ответа проявляется в виде выработки меньшего количества антител и образования меньшего числа антителопродуцирующих клеток (рис. 25).
Рис. 25. Первичный иммунный ответ на эритроциты барана мышей линии СBA разного возраста.
По оси ординат - содержание антителопродуцирующих клеток на 5*10 6 клеток селезенки, % (максимальный уровень ответа принят за 100%); по оси абсцисс - возраст, мес.
Степень этого уменьшения варьирует в зависимости от условий иммунизации, характера антигена, генетических особенностей иммунизируемых животных, их возраста. Изменяется и качество образуемых в старости антител: преобладают эволюционно наиболее древние антитела макроглобулинового типа (IgM) с низкой авидностью и широкой специфичностью (Doria, 1978; Friedman, Globerson, 1978).
Уменьшение клеточно-опосредованного иммунного ответа проявляется в виде снижения реакции гиперчувствительности замедленного типа, как вновь индуцированной, так и анамнестической, в уменьшении реакции «трансплантат против хозяина», в уменьшении определяемой по включению меченого тимидина пролиферации лимфоцитов при культивировании их с аллогенными клетками. Уменьшается опосредованная антителами клеточная реакция иммунного лимфолиза (Makinodan, 1978).
Что касается функциональной активности макрофагальной системы, то, оцениваемая в целом по клиренсу крови от чужеродных частиц, она существенно изменяется с возрастом (Denckla, 1978). Нарушается также локализация захваченного антигена в лимфоидных органах: вместо его четкого расположения по периферии лимфоидного фолликула у молодого животного наблюдается диффузное распределение вещества по всей ткани органа у старого, что сопровождается снижением иммунного ответа на антиген (Legge, Austin, 1968).
Вероятно, это снижение фагоцитарной активности в значительной степени обусловлено сывороточными факторами (Бутенко, Иванова, 1978), поскольку в стандартной культуральной среде макрофаги, взятые у старых животных, проявляют сравнимую с молодыми фагоцитарную активность и участие в индукции иммунного ответа (Makinodan et al., 1977). В то же время in situ они проявляют сниженную способность активировать лимфоциты в иммунном ответе (Бутенко и др., 1977; Nordin, Adler, 1979).
Аутоиммунные реакций
В обратной зависимости от способности к иммунному ответу на чужеродные антигены стоят частота и интенсивность аутоиммунных реакций (Rowley et al., 1968). Эти реакции находят у практически здоровых индивидуумов, и направлены они против широкого круга антигенов собственного организма. Частота их. обнаружения у человека в возрасте 60-70 лет может достигать 70% (Зайченко, 1976); этот показатель выше у женщин, чем у мужчин (рис. 26).
Рис. 26. Частота обнаружения аутоантител к денатурированной ДНК (А) и антигенам 5 органов (Б) у клинически здоровых мужчин (1) и женщин (2) разного возраста.
По оси ординат - частота обнаружения аутоантител, %; по оси абсцисс - возраст, годы.
Нарастают с возрастом выраженность и частота обнаружения реакций сразу к нескольким аутоантигенам.
Парадоксальность изменений иммунитета при старении
Парадоксальная особенность снижения иммунного ответа в старческом возрасте состоит в том, что оно не сопровождается ни снижением уровня иммуноглобулинов сыворотки, ни уменьшением общего количества иммуноглобулинсодержащих клеток в организме в целом.Наблюдается лишь перераспределение этих клеток между различными лимфоидными органами - уменьшение в селезенке, лимфатических узлах и пейеровых бляшках при одновременном увеличении их содержания в костном мозге (Haajman, Hijmans, 1978).
Что же касается общего уровня иммуноглобулинов, то он закономерно повышается с возрастом. При этом иммуноглобулины разных классов изменяются по-разному. Для уровня IgM не выявлено четкой возрастной зависимости. В то же время концентрация в крови IgG и IgA с возрастом увеличивается, a IgD и IgE - снижается (Delespesse et al., 1977; Haajman et al., 1977; Pauwels et al., 1979).
Наряду с количественными изменениями в содержании иммуноглобулинов в старости у человека и многих видов млекопитающих описаны значительное уменьшение их гетерогенности, учащение случаев идиопатических моноклональных дисглобулинемий, имеющих доброкачественный характер и не связанных с опухолевыми заболеваниями.
Их появление может быть связано либо с ограничением разнообразия клонов антителопродуцирующих клеток при старении, либо с нарушением регуляции иммунологического гомеостаза (Radl et al., 1978). Точно так же, определение общего количества Т- и В-лимфоцитов в крови и различных лимфоидных органах не дало существенного различия в их содержании, которое могло бы объяснить столь драматические изменения в функции иммунной системы.
Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль
Великий И.И. Мечников утверждал: "Смерть раньше 150 лет - насильственная смерть".
Во внутренней среде организма – это кровь, лимфа, тканевая жидкость – находятся клетки и молекулы, специализирующиеся на защитной функции. Часть из них присутствует в организме человека ещё до встречи с чужеродными агентами – будь то молекулы или болезнетворные микроорганизмы, и именно они формируют так называемый врождённый, или неспецифический иммунитет. С другой стороны, внутренняя среда организма охраняется и механизмами специфического иммунного ответа, действие которых избирательно и реализуется только в отношении конкретного антигена.
Реализация иммунного ответа – иммунореактивности организма – является функцией высокоспециализированной иммунной системы. Неспецифические механизмы иммунитета, взаимодействуя и дополняя друг друга, обеспечивают раннюю и достаточно надежную защиту организма от разнообразных возбудителей. По мере развития инфекции неспецифические механизмы противоинфекционной защиты дополняются антиген-специфическими факторами иммунитета.
Следует заметить, что функции иммунной системы подвержены динамическим изменениям во времени. Многочисленные факты указывают на снижение эффективности функционирования иммунной системы с увеличением возраста, в результате чего возрастает в десятки и сотни раз заболеваемость и смертность от инфекционных болезней. С ослаблением и нарушением иммунного ответа связано увеличение частоты онкологических и аутоиммунных заболеваний. Очевидно, что повышение уровня заболеваемости у людей старших возрастных групп значительно снижает качество их жизни.
Наличие связи разнообразных ассоциированных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни. Считается, что изменения в функционировании иммунной системы является одной из основных причин старения. С возрастом эффективность работы иммунной системы уменьшается, но различные звенья иммунореактивности при старении нарушаются в разной степени.
Остановимся вначале на особенностях возрастных изменений неспецифического иммунитета. В неспецифической защите человека и животных от патогенных и непатогенных чужеродных агентов огромное значение имеют клетки, способные к фагоцитозу, а также клетки, обладающие цитотоксической активностью - особый класс лимфоцитов, называемых натуральными (естественными) киллерами.
К фагоцитирующим клеткам, циркулирующим в крови, относятся нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) и моноциты. К клеткам, проявляющим способность к фагоцитозу, которые присутствуют в различных органах и тканях, принадлежат тканевые макрофаги, клетки эндотелия капилляров, гистиоциты, дендритные клетки лимфатических узлов.
Фагоциты захватывают, умерщвляют и переваривают объекты фагоцитоза. Моноциты/макрофаги и некоторые другие фагоциты человека способны также передавать лимфоцитам фрагменты переваренного антигена в комплексе с белками комплекса гистосовместимости, локализованными на наружной мембране клетки. Это процесс так называемой презентации антигена, который является совершенно необходимым этапом реализации адаптивного иммунитета.
Динамическое изучение показателей фагоцитоза у нейтрофилов показало, что возраст накладывает определенный лимит на поглотительную функцию нейтрофилов: наблюдается уменьшение процента активно фагоцитирующих клеток (показатель - фагоцитарный индекс), это снижение только частично компенсируется повышением их функциональных возможностей за счёт продукции активных форм кислорода (так называемый «кислородный взрыв»), в то же время возможно ингибирование кислород-независимых механизмов киллинга.
Наблюдаются так же и возрастные изменения способности макрофагов к переработке антигена: для индукции минимального иммунного ответа макрофагам необходима большая доза антигена.
Многочисленными исследованиями показано, что изменения в работе иммунной системы начинаются задолго до каких-либо проявлений старения организма. Поэтому выявление иммунных нарушений является наиболее перспективным в плане коррекции её возрастных изменений и профилактики старения.
Историческая справка
Явление фагоцитоза было открыто и описано великим русским учёным И.И. Мечниковым (1845-1916) в процессе наблюдения за личинками морской звезды. В 1908 г. Илья Ильич Мечников совместно с Паулем Эрлихом был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине "за труды по иммунитету".
Работы И. И. Мечникова, в т. ч. «Этюды о природе человека» и «Этюды оптимизма», дали начало нескольким направлениям в современной геронтологии. В работах, посвященных механизмам старения, И.И. Мечников опирался на разработанные им ранее положения о роли фагоцитоза в атрофии. Эти положения он распространил и на процессы старческой атрофии («борьба макрофагов» и «благородных элементов» тканей). Для объяснения процессов перерождения тканей Мечников предложил теорию интоксикации (отравления) организма в результате переносимых им бактериальных инфекций, эта теория старения в настоящее время не разделяется наукой. Причины старения значительно сложнее, и в них объединены многие факторы.
В процессе старения, не осложнённого заболеваниями, происходит закономерное изменение соотношения клеточных популяций иммунной системы. При этом многие исследователи отмечают, что с возрастом происходит не просто угасание противоинфекционной защиты, а её адаптивная перестройка. Значение и некоторые возрастные изменения фагоцитарной системы были охарактеризованы выше. Система врождённого иммунитета включает также и другие механизмы защиты, такие как, лизоцим, комплемент (совокупность растворимых белковых факторов в крови), естественные (или натуральные) киллеры (ЕК или NK-клетки, от английского natural killer - естественные убийцы).
Сведения о возрастных изменениях системы комплемента несколько противоречивы, но в исследования на группах добровольцев пожилого возраста показали, что, например, содержание компонента С4 у них повышено по сравнению с молодыми лицами. В то же время, имеются сведения о снижении концентрации лизоцима и содержания С3-компонента комплемента у пожилых лиц. Таким образом, адаптивные возрастные изменения этих составляющих врождённого иммунитета не однозначны и разнонаправлены.
Ослабление барьеров неспецифического противомикробного иммунитета, как правило, проявляется повышением частоты инфекционных заболеваний. Для пожилого и старческого возраста характерно не только снижение противобактериального иммунитета, но и противовирусной, и противоопухолевой защиты, что связано с реакциями клеточного иммунитета, в которых важная роль принадлежит естественным киллерам. Естественные киллеры в организме человека осуществляют независимый от антител и комплемента лизис клеток-мишеней.
Естественные киллеры описаны у человека, обезьян, свиней, лошадей, морских свинок, крыс, мышей и других животных. Мишенями для естественных киллеров могут служить инфицированные вирусом клетки, и при ряде вирусных заболеваний наблюдается усиление их цитотоксической активности по отношению к этим клеткам. Показано, что наибольшую активность естественные киллеры проявляют в отношении опухолевых клеток.
В течение длительного времени считали, что литическое действие в отношении клеток-мишеней является очень важной, но практически единственной функцией естественных киллеров в поддержании генетического гомеостаза. Дальнейшие исследования показали, что естественные киллеры обладают не только эффекторной, но и регуляторной активностью. Регуляторные функции естественных киллеров опосредуются различными медиаторами, которые они продуцируют. К их числу можно отнести интерлейкин-1, интерлейкин-2, альфа- и гамма-интерфероны, фактор роста В-лимфоцитов, колониестимулирующий фактор.
У лиц пожилого возраста наблюдается возрастание относительного и абсолютного количества ЕК-клеток, что связывают со уменьшением чиста Т-клеток. Особенно это характерно для долгожителей, у которых ЕК-клетки берут на себя реакции клеточного иммунитета. С другой стороны, исследователи отмечают дефицит их функциональной активности. В частности, это касается снижения противоопухолевой активности ЕК, что связывают с нарушениями внутриклеточного проведения сигналов. Дополнительно к уменьшению токсичности у естественных киллеров также наблюдают снижение пролиферативной активности в ответ на стимуляцию интерлейкином-2.
Таким образом, в пожилом и старческом возрасте и у здоровых, и, особенно, у больных различными заболеваниями людей, имеются значительные отклонения иммунологических показателей от соответствующих характеристик для лиц средней возрастной группы. Можно считать, что естественное старение – это процесс развития сбалансированного иммунодефицита, затрагивающего различные звенья иммунной системы. В связи с этим излечение многочисленных старческих недугов, практическое продление жизни человека тесно связаны с необходимостью детальной оценки генетического и иммунного статуса больного, поиском и использованием на.той основе эффективной терапии, включающей адекватные средства иммунокоррекции, воздействующие на механизмы врождённого и адаптивного иммунитета. Кроме того, некоторые исследователи для активизации функций неспецифического иммунитета (например, фагоцитоза) рекомендуют активизировать костномозговое кроветворение в сочетании с полноценным белковым питанием, а также использовать активаторы метаболизма в сочетании с антиоксидантами. Открытие новых возможностей иммунной системы, а также достижения современной фармакологии позволяют заключить, что отсрочить начало старения, смягчить проявления болезней пожилого возраста вполне возможно, препятствуя ослаблению нормальных функций иммунитета.
Возрастные изменения адаптивного иммунитетаПриобретённый иммунитет возникает вследствие адаптации иммунной системы к чужеродным элементам, которые проникают в организм человека. Поскольку микроорганизмы существуют во множестве форм, организм располагает широким набором противоинфекционной резистентности и форм иммунного ответа. Какая из форм иммунного ответа будет эффективной, зависит от локализации инфекции и типа возбудителя. Задачи врождённого и приобретённого иммунитета схожи – распознать возбудителя или иной чужеродный материал и развернуть цепь реакций, направленных на его устранение. Но основное различие между этими двумя типами иммунореактивности состоит в том, что приобретённый иммунитет высокоспецифичен в отношении каждого конкретного возбудителя. Кроме того, повторная встреча с патогеном не приводит к изменению врождённого иммунитета, но повышает уровень приобретённого: иммунная система как бы «запоминает» возбудителя, чтобы впоследствии предотвращать вызываемую им инфекцию.
Ведущая роль во всех реакциях приобретённого иммунитета принадлежит лимфоцитам. Основными популяциями лимфоцитов являются Т-лимфоциты (Т-клетки) и В-лимфоциты (В-клетки). Последние образуют антитела, молекулы которых распознают чужеродные молекулы-мишени (антигены) и взаимодействуют с ними. Этим В-клетки помогают фагоцитам в распознавании и уничтожении внеклеточных инфекционных агентов, а также естественным (натуральным) киллерам в уничтожении клеток, инфицированных внутриклеточными патогенами (например, вирусами). Т-лимфоциты представлены в виде разных субпопуляций и обладают широким спектром активностей. Различают хелперные Т-лимфоциты – Тх - (хелперы – помощники), которые, в свою очередь, подразделяются на Т-хелперы 1 типа (Тх1) и Т-хелперы 2 типа (Тх2). Т-хелперы секретируют цитокины которые в одних случаях способствуют продукции антител В-клетками, а в других - активируют макрофаги для уничтожения внутриклеточных микроорганизмов (Цитокины - молекулы-медиаторы, сигнальные молекулы, регулирующие активацию, рост и дифференцировку клеток.) Третья субпопуляция представлена цитотоксическими Т-лимфоцитами (Тц), которые распознают специфический антиген на поверхности инфицированных вирусом клеток и уничтожают их, прежде чем вирус начнёт размножаться. Помимо эффекторных и регуляторных функций Т- и В-лимфоциты выполняют функцию хранения иммунологической информации, которую организм получает в течение всей жизни. Благодаря наличию Т- и В-клеток памяти иммунный ответ при повторном проникновении патогена формируется быстро и эффективно.
Организм ребёнка и пожилого человека, а также находящийся в состоянии стресса, является гораздо более уязвимым в отношении иммунологических нарушений. В период старения иммунная система претерпевает ряд неблагоприятных нарушений. При этом преобладают изменения, связанные с распределением и функционированием Т-лимфоцитов, играющих центральную роль в реакциях клеточного иммунитета. К настоящему времени накопилось достаточно фактов, указывающих на наличие связи между реактивностью иммунной системы и состоянием здоровья лиц пожилого возраста.
На возрастные ослабления функций иммунной системы влияют как экзогенные, так и эндогенные факторы. Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что характерные для старения изменения в популяции Т-клеток обусловлены возрастной инволюцией тимуса (вилочковой железы). Период начала инволюции тимуса совпадает с ослаблением Т-зависимых иммунных функций. В результате с увеличением возраста снижается выход дифференцированных зрелых Т-лимфоцитов, а также ослабевает эндокринная функция тимуса, т.е. синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса – тимозина, тимопоэтина и тимулина. Поскольку обусловленный Т-клетками иммунитет имеет большое значение для защиты от опухолей и инфекций, поддержания толерантности к собственным антигенам, нормальной регуляции иммунного ответа, то можно считать, что запрограммированная инволюция функции тимуса играет существенную роль в патогенезе старения.
Ряд исследований in vivo и in vitro указывают на возрастные изменения популяционного состава Т-лимфоцитов. При различных патологиях пожилого и старческого возраста наблюдается нарушение нормального баланса между Т-хелперами 1 и 2 типа (Тх1/Тх2), при котором наибольшей активностью обладает какой-то один из двух подтипов Т-клеток, и при этом спектр цитокинов одного типа превалирует над другим. Также с возрастом наблюдается драматический сдвиг в сторону Т-клеток памяти при одновременном снижении способности генерировать наивные Т-клетки.
Что касается функциональных изменений, то дефекты функционирования отмечены на разных уровнях. Во-первых, результаты многих исследований свидетельствуют о снижении эффективности распознавания антигенов и дальнейшей передаче информации, необходимой для его элиминации. Кроме того, способность к пролиферации Т-клеток от старых индивидуумов, как правило, снижена, и этот дефект касается как снижения числа клеток, так и преждевременного истощения мощности клона. Следующее изменение касается снижения чувствительности Т-клеток к цитокинам, например, к интерлейкину-2 или интерферонам. Это объясняется либо уменьшением связывания интерлейкина-2 со своим рецептором, либо нарушениями передачи поверхностного сигнала. В результате пролиферативная активность Т-клеток пожилых людей в меньшей степени усиливается экзогенным интерлейкином-2.
Таким образом, согласно имеющимся данным, а также в соответствии с иммунологическими теориями старения, развивающаяся с возрастом дисфункция иммунитета определяет возрастное снижение сопротивляемости к инфекциям и создаёт предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний и рака.
Иммунодефицитное состояние, сопутствующее старости, может реализоваться как на Т-, так и на В-клеточном уровне. В процессе старения ослабевает не только клеточное звено иммунитета, но и гуморальный иммунный ответ как на аутологичные, так и на экзогенные антигены, сопряжённый с функционированием В-лимфоцитов. Дифференцировка последних в плазматические клетки, накопление антителопродуцирующих клеток и антител - иммуноглобулинов различных классов IgM, IgG, IgA - определяет защитные свойства организма в борьбе с внеклеточными инфекциями. При этом различают системный и мукозный (ассоциированный со слизистыми оболочками) гуморальный иммунный ответ. Системный иммунный ответ формируется при распространении антигена по кровяному руслу или лимфатическим сосудам и связан с накоплением в крови антител преимущественно классов IgM и IgG, в меньшей степени - IgA. Мукозный тип гуморального иммунного ответа реализуется при поступлении антигена в организм через слизистые оболочки, при этом иммунный ответ отличается повышенным содержанием в секретах и в слизи секреторного IgA, в крови также в большей степени накапливается IgA, чем IgM и IgG.
Как отмечается во многих работах, возрастные изменения гуморального иммунитета выявляются труднее. Исследования влияния возраста на способность В-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки и секретировать антитела дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидов. С одной стороны, показано, что указанные характеристики не только не страдают с возрастом, но возрастают. С другой стороны, имеются доказательства, что старение сопряжено с дисбалансом продукции иммуноглобулинов, и с возрастом происходит снижение аффинности антител. Показано, что при старении наблюдается снижение в крови концентрации IgM, т.е. снижен первичный гуморальный ответ. Содержание IgG и IgA имеет тенденцию к увеличению. Дисбаланс иммуноглобулинов приводит к снижению эффективности противомикробной защиты, вследствие чего с возрастом повышается восприимчивость к инфекциям
Как уже отмечалось ранее, возрастные изменения клеточного иммунитета связывают с инволюционными процессами в тимусе. Однако они не ограничиваются только Т-клеточным звеном иммунореактивности, но оказывают влияние и на В-клеточное звено. Уменьшение активности участия Т-лимфоцитов в развитии гуморального иммунного ответа объясняют значительным снижением к старости плотности распределения специфических рецепторов на их поверхности. При старении процессы, связанные с пролиферацией, образованием цитокинов, лимфокинов, нарушаются, что оказывает влияние на характер взаимодействия между Т- и В-клетками, приводя к изменению спектра вырабатываемых цитокинов и нарушению последовательности включения генов, контролирующих синтез цепей иммуноглобулинов. Ряд авторов отмечает, что наблюдаемое в глубокой старости снижение хелперной функции Тх2-клеток приводит к утрате способности поддерживать достаточный уровень IgG после иммунизации.
Нарушение нормального баланса между Т-хелперами 1 и 2 типа (Тх1/Тх2) с последующим дисбалансом цитокинов, ими продуцируемых, приводит к неадекватному развитию клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Снижение гуморального иммунного ответа, отмечаемое в группе пожилых людей, как оказалось, является прогностическим признаком состояния здоровья и жизнеспособности.
Установлено, что развивающееся с возрастом истощение иммунной системы, проявляющееся уменьшением числа Т-лимфоцитов и нарушением дифференцировки В-лимфоцитов в продуцирующие антитела плазматические клетки, способствует развитию аутоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований.
Суммирование разнообразных наблюдений по возрастной патологии иммунитета показывает, что при старении изменения иммунной системы характеризуются двумя основными группами явлений: снижением реактивности на чужеродные антигены, что регистрируется в виде иммунной недостаточности, и появлением иммунных реакций против антигенов собственного организма – явление аутоиммунности.
Эти изменения, вероятнее всего, обусловлены регуляторными нарушениями в иммунной системе. Они ведут к ограничению возможности поддерживать постоянство антигенного состава организма, аутоагрессии против компонентов собственного организма и тесно связаны с возникающей в позднем возрасте патологией.
Таким образом, в пожилом и старческом возрасте как у здоровых, так и, особенно, у больных различными заболеваниями, имеются значительные отклонения иммунологических показателей от соответствующих характеристик для лиц средней возрастной группы. Можно считать, что естественное старение - это процесс развития сбалансированного иммунодефицита, увядание всех звеньев иммунной системы. Болезни в старости усугубляют характерный для пожилых иммунодефицит. В связи с этим излечение многочисленных старческих недугов, практическое продление жизни человека тесно связаны с необходимостью детальной оценки генетического и иммунного статуса больного, поиском и использованием на этой основе эффективной терапии, включающей адекватные средства иммунокоррекции. Отсрочить начало старения, смягчить проявления болезней пожилого возраста вполне возможно, препятствуя ослаблению нормальных функций иммунитета.
Цитокины и заболевания старческого возрастаНормальная иммунная реакция и ненарушенная генетическая регуляция иммунореактивности являются необходимым условием устойчивости к болезням и старению. Возрастные изменения в различных звеньях врождённого и адаптивного иммунитета сказываются не только на количестве различных иммунокомпетентных клеток, но и на особенностях их функционирования. Исследования последних нескольких десятилетий показали, что жизнедеятельность клеток иммунной системы тесно связана с цитокинами. Цитокины - белковые или полипептидные продукты иммунокомпетентных клеток, которые осуществляют регуляцию межклеточных и межсистемных контактов. Изучение многообразных эффектов цитокинов показало, что они практически вовлечены во все системные реакции организма: регуляция иммунного ответа, гемопоэз, пролиферация, дифференцировка, выживание и апоптоз большинства клеточных типов, воспаление, регенерация тканей. Кроме того, они являются связующим звеном между иммунной, нервной и эндокринной системами. В результате, значение цитокинов существенно выходит за рамки иммунологии.
На различных этапах онтогенеза цитокины могут характеризоваться разной активностью. Особый интерес представляет изучение профиля цитокинов при старении, так как возрастные изменения иммунного статуса, как правило, сопряжены с возникновением специфических заболеваний. Характеристика активности цитокинов у пожилых людей позволяет не только охарактеризовать патогенез заболевания, но и выбрать соответствующую терапевтическую стратегию, которая, помимо лечебного эффекта, могла бы улучшить качество жизни пожилого человека.
Достаточно подробно изучен цитокиновый баланс при заболеваниях пожилого и старческого возраста, затрагивающих костную, сердечно-сосудистую и эндокринную систему. Так, ревматоидный артрит и остеоартрит являются частыми спутниками старости. Это типичные аутоиммунные заболевания, в патогенезе которых принимают участие цитокины. Самыми активными представителями являются RANK (receptor activator of NF-kb), RANKL (receptor activator of NF-kb ligand) и OPG (osteoprotegerin), принадлежащие к суперсемейству фактора некроза опухоли (ФНО-α, или TNF-α).
Нормальное состояние костной ткани поддерживается благодаря функционированию нескольких типов клеток – остеоцитов, остеобластов и остеокластов. При этом ремоделирование (восстановление) костной ткани осуществляется остеобластами, а резорбция – остеокластами. Баланс между активностью остеобластов и остеокластов позволяет поддерживать костную систему в нормальном состоянии, что, в свою очередь, обусловлено определёнными процессами на молекулярном уровне.
Взаимодействие RANKL со своим рецептом RANK на поверхности остеокластов приводит к активации NF-kb – ядерного фактора транскрипции, находящегося в цитоплазме в неактивной форме. Последующая индукция экспрессии ряда генов приводит к активизации остеокластов и развитии воспалительного процесса. Но RANKL также имеет сродство и к OPG – белку, не связанному с мембраной. Конкуренция между OPG и рецептором RANK приводит к ослаблению взаимодействия RANKL со своим рецептором, в результате не запускается каскад генов, приводящих к активации остеокластов. Таким образом, благодаря OPG сохраняется необходимый баланс между активностью остеобластов и остеокластов. У пожилых пациентов с ревматоидным артритом экспрессия OPG снижена, вследствие чего наблюдается резорбция кости, приводящая к развитию остеопороза.
Аномалии строения кости в результате нарушения равновесия между остеобластическим костеобразованием и резорбцией кости остеокластами наблюдается и при болезни Педжета. Показано, что у пациентов с болезнью Педжета достоверно чаще встречаются артриты, переломы, остеопороз и др., и на резорбцию кости существенное влияние оказывает цитокин интерлейкин-6 (ИЛ-6). (Историческая справка: предполагают, что потеря слуха, головные боли и прогрессирующий гиперостоз лобной кости, наблюдавшиеся у Людвига ван Бетховена, были следствием запущенной болезни Педжета.)
Огромное значение для костной и хрящевой ткани имеет инсулиноподобный фактор роста (IGF-1). Он способствует активации остеобластов, участвующих в удлинении и формировании кости в процессе развития, стимуляции пролиферации и дифференцировки хондроцитов. Наряду с гормоном роста и паратироидным гормоном, IGF-1 влияет на различные аспекты анаболизма костной ткани. IGF-1 выполнят важнейшую функцию в регуляции метаболизма фосфата кальция, необходимого для минерализации кости и нормального развития скелета. В свою очередь, экспрессия и активность IGF-1 и его рецепторов модулируется стероидными гормонами (эстроген, прогестерон) и цитокином интерлейкином-1 (ИЛ-1).
Таким образом, дисрегуляция уровня цитокинов, возрастные изменения гормональной экспрессии, изменение активности ряда белков, находящихся пол контролем цитокинов, является тем фоном, на котором развиваются болезни старческого возраста. Многие возрастные заболевания, несмотря на различную природу, имеют общую систему регуляции, молекулярные характеристики которой во многом определяются свойствами цитокинов и их рецепторов.
Распространённость сердечно-сосудистых заболеваний в высокоразвитых странах к концу второго тысячелетия приобрела характер эпидемии. Если в начале ХХ века смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляла не более 1%, то уже к 60-ым годам она выросла до 50%, и по прогнозам смертность от атеросклероза в ближайшие годы XXI века может достичь 60%.
Техногенный характер современной цивилизации, развитие высоких технологий, проникновение электронной техники во все сферы существования человека, помимо преимуществ в виде бытового комфорта, коммуникабельности и информационной доступности, привели к качественному изменению характера поведения человека. Значительно снизилась необходимость в физическом труде, возросла степень гиподинамии. Однако, расставшись в большинстве случаев с тяжёлым физическим трудом, ныне живущее поколение не сузило свои пищевые потребности. Так, суммарные расходы энергии современного человека не достигают 2900 ккал (2000-2900 ккал), а суммарное потребление пищевых калорий превышает 3000 ккал. В результате ежедневное потребление лишних 150 ккал с пищей приводит к накоплению 10 кг жира в течение 18 месяцев. При этом показано, что баланс пищевых калорий реализуется, главным образом, через соотношение атерогенных и неатерогенных липопротеинов. Особенно этот фактор сказывается в пожилом возрасте, когда снижется физическая активность человека и возрастает вероятность развития атеросклероза.
Атеросклеротическое повреждение сосудов обусловлено формированием бляшек, и эти события начинаются уже в сосудах молодых людей. Микроскопическое изучение сосудов показало, что под внешне неповреждённым эндотелием (внутренняя выстилка сосудов) накапливаются макрофаги и видоизменённые гладкомышечные клетки, цитоплазма которых заполнена каплями жира. Дальнейшее прогрессирование процесса зависит от генетической предрасположенности к этому заболеванию.
Экспериментальные и клинические наблюдения демонстрируют необычайную вариабельность молекулярных и клеточных событий в атеросклеротических бляшках. Тем не менее на сегодняшний день стали ясны некоторые молекулярно-биологические аспекты возникновения атеросклероза у пожилых людей и причины трудностей его лечения. Своеобразным продолжением и дополнением классических представлений о природе атеросклероза стала теория иммунологической природы атеросклеротических повреждений. Было показано, что патогенез заболевания неразрывно связан с нарушением баланса иммунокомпетентных клеток, соотношения Т-хелперных лимфоцитов (Тх1/Тх2) и, как следствие, с нарушениям активности продуцируемых ими цитокинов.
Процесс атеросклеротических повреждений сосудов базируется на межклеточных взаимодействиях, прежде всего, между эндотелием и лейкоцитами. Именно это взаимодействие стимулирует синтез биологически активных цитокинов, адгезионных молекул, факторов коагуляции и фибринолиза и т.д. Повышение активности этих белков ассоциируется с процессами тромбоза и атерогенеза.
Известно, что на поверхности макрофагов имеются так называемые «сквенеджер»-рецепторы, имеющие сродство к липопротеинам низкой плотности. В процессе прогрессирования заболевания происходит накопление этих липопротеинов в макрофагах и моноцитах, находящихся в интиме сосудов, (интима – пространство, находящееся под эндотелием). Такое внутриклеточное накопления липидов является токсическим, зачастую приводит к гибели клетки и способствует формированию и последовательному увеличению зоны атеросклеротического поражения.
Инвазии лейкоцитов в интиму сосудов способствуют многие факторы: экспрессия адгезионных молекул как на лейкоцитах, так и на эндотелии, активность хемокинов, обеспечивающих миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и их взаимодействие с эндотелием, а также окисление и захват пассивно мигрирующего у стенок сосуда липопротеина.
Миграция лейкоцитов в интиму сосудов происходит поэтапно. На начальной стадии на повреждённом эндотелии усиливается экспрессия селектинов, что влияет на «прилипание» лейкоцитов к эндотелию и их перемещение вдоль сосудистой стенки. Затем под действием хемокинов (IL-8 и MCP-1) активизируются лейкоцитарные интегрины на нейтрофилах (CD11b) и на Т-лимфоцитах (CD49d). Интегрины способствуют пролонгированному контакту лейкоцитов с сосудистым эндотелием. Последний этап характеризуется в миграции лейкоцитов между клетками эндотелия.
В настоящий момент некоторые из составляющих патогенеза атеросклероза привлекают особо пристальное внимание, особенно в связи с необходимостью разработки новых терапевтических подходов.
Прежде всего, это хемокин MCP-1, увеличение концентрации которого способствует пополнению количества моноцитов в субэндотелиальном слое и последующему развитию атеросклеротических повреждений. На нокаут-мышах, имеющих дефицит MCP-1 и его рецептора CCR-2, наблюдали значительное уменьшение зоны атеросклеротического повреждения. Разработка способов блокирования MCP-1 и его рецептора вместе с липостабильной диетой может предотвратить развитие и увеличение размеров атеросклеротических повреждений.
Немаловажную роль в развитии атеросклеротической бляшки отводят также межклеточным взаимодействиям с участием CD40 и его лиганда CD40L, которые экспрессируются активированными Т-лимфоцитами, инфильтрирующими интиму атеросклеротических сосудов, а также клетками эндотелия, макрофагами и гладкомышечными волокнами. В экспериментах на животных было показано, что ингибирование клеточного ответа, индуцированного CD40, предотвращало рост бляшек и развитие новых. Создание специфических CD-40 антител может играть решающую роль в предотвращении повреждения сосудов.
Защита интимы сосуда от дальнейших повреждений должна сводиться к ослаблению лимфоцитарной активности в интиме сосуда, снижению воспалительной реакции в зоне повреждения. Для этого необходимы воздействия, направленные на блокаду Тх1-ответа и стимуляцию синтеза Тх2-лимфоцитов. В связи с этим важную защитную роль при атеросклерозе отводят Тх2-цитокину – интерлейкину-10 (IL-10). Его физиологическая активность подтверждена в эксперименте: мыши, нокаутные по IL-10, подвержены в 30 раз чаще развитию атеросклероза. Возможно, IL-10 станет основой для разработки высоко эффективных антиатерогенных препаратов.
Таким образом, изучение молекулярных основ патогенеза атеросклероза позволяет определить стратегию коррекции заболевания и пути создания препаратов нового поколения
В настоящее время сахарный диабет принадлежит к одному из наиболее распространённых эндокринных заболеваний. Масштабы его распространения огромны: по данным Всемирной организации здравоохранения на сегодняшний момент в мире насчитывается около 100 млн. больных сахарным диабетом.
В зависимости от патогенеза заболевания эндокринологи выделяют два основных типа диабета: инсулинзависимый диабет, или диабет I типа, и инсулиннезависимый диабет, или диабет II типа. Возрастные различия клинического течения указанных типов заболевания весьма существенны. Поэтому диабет I типа иногда называют юношеским, поскольку им болеют не только пожилые, но и дети, и молодые люди. Для пожилых людей более характерен диабет II типа, который наиболее часто развивается в возрасте 50-60 лет, и число таких больных встречается в 14-16 раз больше. Это объясняется, прежде всего, особенностями демографической ситуации - глобальным постарением населения Земли. В связи, с чем данную патологию сейчас рассматривают как проблему пожилого и старческого возраста.
При диабете I типа имеет место абсолютная недостаточность инулина, которая характеризуется прогрессирующим снижением его синтеза и секреции, уменьшением содержания в крови и возникает вследствие деструкции инсулинсекретирующих бета-клеток поджелудочной железы. Инсулинзависимый диабет - аутоиммунное заболевание, сопровождающееся нарушением баланса Тх1/Тх2. Объектом иммунной атаки являются аутоантигены – белки, экспрессируемые на поверхности бета-клеток. В разрушении бета-клеток активно принимают участие как Тх1- и Тх2-лимфоциты, так и их медиаторы. Наблюдаемая генетическая предрасположенность к развитию диабета I типа обусловлена наличием определённых аллелей главного комплекса гистосовместимости.
Диабет II типа не является аутоиммунным заболеванием и характеризуется относительной недостаточностью инсулина. Его патогенез связан с нарушениями в рецепторной системе клеток периферической ткани к инсулину при условии, что бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы функционируют нормально. В этом случае также имеется генетическая предрасположенность к развитию заболевания. Для большинства больных инсулиннезависимым диабетом характерно ожирение. Повышение уровня глюкозы вызывает осложнения диабета, которые сказываются на функционировании органов зрения (ретинопатия), нервной системы (нейропатия), почек (нефропатия), костной системы (остепатия), также у больных наблюдается признаки, которые ассоциируются преимущественно со старостью: никтурия (устойчивое преобладание ночной части диуреза над дневной), ортостатическая гипотензия (снижение АД при переходе в вертикальное положение) и др.
Рецепторы инсулина обнаруживаются в клетках почти всех типов, но в разном количестве. Больше всего их в гепатоцитах (клетках печени) – до 250000 рецепторов на одну клетку. В адипоцитах (клетках, формирующих жировую ткань) их содержание меньше – до 50000, а в моноцитах и эритроцитах – ещё на порядок меньше. При этом клетки с разным содержанием рецепторов инсулина по-разному реагируют на одну и туже концентрацию инсулина.
Сигнальная система инсулина представляет собой сложный механизм регуляции уровня глюкозы в крови, а перенос (трансдукция) инсулинового сигнала включает множество стадий, некоторые из которых ещё требуют уточнения. Рецептор инсулина (РИ) представляет собой тирозиновую протеинкиназу (тирозинкиназа), которая фосфорилирует белки по аминокислоте тирозин. Тирозинкиназа является обязательным посредником практически всех плейотропных действий инсулина. При мутации, приводящей к утрате РИ способности к аутофосфорилированию, клетки перестают реагировать на инсулин.
Одним из основных участников передачи сигнала с поверхности внутрь клетки (после активации РИ) являются определённые цитоплазматические белки – субстраты рецептора. Их несколько, основной из них – РИ-С1 (субстрат 1 рецептора инсулина), а также РИ-С2, Shc и некоторые белки семейства Stat. Они активируют разные сигнальные пути.
В экспериментах на моделях животных показано, что в одних случаях мутации гена IRS-1 (ген белка РИ-С1) приводили к ожирению и развитию диабета II типа, а в других случаях – к ослаблению утилизации глюкозы. У нокаутных мышей по гену ISR-2 (ген белка РИ-С2) во всех случаях наблюдалось прогрессивное развитие диабета II типа с сопутствующей инсулиновой устойчивостью. Одновременно у животных наблюдали до 80% массы бета-клеток по сравнению с нормальными животными. Но в то же время индуцированная глюкозой секреция инсулина этой массой клеток у мутантных животных была выше, чем у исходных. Возможно, это результат своеобразной компенсации инсулиновой устойчивости.
При посредничестве РИ-С1 инсулин активирует другой фермент ФИ-3-киназу (фосфатидилинозитол-3-киназу), которая является звеном сигнального пути, стимулирующего перемещение белка-транспортёра ГЛЮТ-4 в плазматическую мембрану, что обеспечивает трансмембранный перенос глюкозы.
Инсулин также активирует сигнальный путь Ras. Белки суперсемейства Ras вовлечены в разнообразные клеточные процессы. Активация Ras является конечным звеном трансмембранной передачи сигнала и начальным звеном цитоплазматических и ядерных сигнальных путей, которые реализуются через каскад реакций с участием протеинкиназ. В конечном счёте, фосфорилированная (активная) форма протеинфосфатазы ПФГр-1, связанной с гранулами гликогена, активирует ферменты, ускоряющие синтез гликогена (гликогенсинтетазу) или прекращающих мобилизацию гликогена (киназа фосфорилазы и гликогенфосфорилаза). Таким длинным путём инсулиновый сигнал доходит до одного из конечных эффекторных звеньев.
Следует заметить, что компоненты инсулиновой сигнальной системы работают в разных клетках с разной активностью. В частности, РИ-С1 более важен для работы инсулиновой системы в мышцах и жировой ткани, в то время как активность РИ-С2 доминирует в печени. Эти сигналы также необходимы для нормального функционирования бета-клеток, они способствуют их росту и выживанию, что особенно важно в случае компенсации инсулиновой устойчивости.
Таким образом, расшифровка молекулярных механизмов сигнальной системы инсулина в клетках-мишенях указывает, что лечение инсулиннезависимого диабета должно быть направлено, прежде всего, на коррекцию возникающих в этой системе нарушений.
Оглавление темы "Канцерогены. Опухоли и иммунодефициты. Нарушения иммунного статуса.":Возрастные особенности иммунной системы. Иммунная система у плода. Иммунная система у новорожденных. Критические периоды имунной системы у ребенка. Иммунная система в пожилом возрасте.
Подобно другим системам, организация защитных факторов претерпевает возрастные изменения. Полностью система защитных факторов развивается к 15-16 годам. По мере старения организма функции иммунной системы ослабевают.
Иммунная система у плода
В период внутриутробного развития у плода формируется система Аг МНС, органы иммунной системы , популяции иммунокомпетентных клеток и система комплемента. Иммунная система матери толерантна к аллоантигенам плода, поскольку их число относительно невелико, а также в силу избирательной проницаемости плаценты и наличия в крови матери и плода различных иммуносупрессивных факторов (а-фетопротеина, эстрогенов, прогестерона, простагландинов и т.д.).
Иммунная система у новорожденных
У новорождённых иммунная система структурно организована, но функционально несостоятельна. Снижено содержание компонентов комплемента, IgG, IgA и основных популяций иммунокомпетентных клеток. На проникновение инфекционных агентов лимфоидные органы отвечают гиперплазией, проявляющейся лимфаденопатией.
В развитии ребёнка выделяют критические периоды, во время которых на антигенный стимул иммунная система даёт неадекватные или парадоксальные реакции.
Первый критический период имунной системы у ребенка - первые 30 сут жизни. Отмечают низкую активность фагоцитов. Лимфоциты способны отвечать на Аг и митогены; гуморальные реакции обусловлены материнскими IgG.
Второй критический период имунной системы у ребенка - 3-6 мес. Материнские AT исчезают из кровотока; в ответ на попадание Аг образуются преимущественно IgM. Дефицит IgA приводит к высокой чувствительности к респираторным вирусным инфекциям (аденовирусы, вирусы парагриппа и др.). Иммунокомпетентные клетки характеризуются низкой активностью. В этот период проявляются ранние наследственные дефекты иммунной системы.
Третий критический период имунной системы у ребенка - 2-й год жизни. Иммунная система полноценно функционирует, появляются значимые количества IgG, но по-прежнему сохраняется дефицит местных защитных факторов, что проявляется в сохранении высокой восприимчивости к бактериальным и вирусным возбудителям.
Четвёртый критический период имунной системы у ребенка - 4-6-й год жизни. Синтез AT, исключая IgA, достигает величин, характерных для взрослых; одновременно повышается содержание IgE. Активность факторов местной защиты остаётся низкой. В этот период проявляются поздние наследственные дефекты иммунной системы.
Пятый критический период имунной системы у ребенка - подростковый возраст. Половые гормоны, синтезируемые в этот период, угнетают иммунные реакции. Как следствие, возможно развитие аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний, также повышается восприимчивость к микробам.
Иммунная система в пожилом возрасте
Ослабление свойств иммунокомпетентных клеток проявляется нарушениями распознавания клеток, несущих изменённые Аг МНС и снижением специфичности иммунных реакций. В этот период возрастает риск развития аутоиммунных и иммунодефицитных состояний, а также злокачественных опухолей.
Что происходит с иммунитетом, когда мы стареем, и как его укрепить.
Иммунная система состоит из центральных и периферических органов. В центральных органах иммунной системы - тимусе и красном костном мозге - происходит созревание иммунных клеток, в том числе Т-лимфоцитов.
Функции Т-лимфоцитов в организме разнообразны. Одни Т-лимфоциты убивают чужеродные частицы, а другие координируют работу тех звеньев иммунной системы, которые защищают наш организм от различных инфекций.
Что происходит с иммунной системой по мере старения?
С возрастом иммунная система теряет способность противостоять инфекциями, что увеличивает риск заражения, уменьшается продолжительность защитного действия вакцин. Кроме того, иммунная система хуже распознает и корректирует дефекты клеток, а это повышает риски возникновения рака.
Наконец, с возрастом иммунная система перестает узнавать клетки некоторых органов и тканей, воспринимает их как чужие и пытается уничтожить. Все это приводит к развитию аутоиммунных заболеваний.
Существуют и другие факторы, увеличивающие риск развития инфекций. К ним относятся изменения восприятия, походки, строения кожи, которые способствуют проникновению бактерий через поврежденную кожу. Причиной ослабления иммунитета также являются некоторые заболевания (сахарный диабет) и хирургические вмешательства, увеличивающие восприимчивость организма к инфекциям.
По мере старения организма изменяются процессы воспаления и заживления ран. Воспаление - это ответная реакция иммунной системы, скопление клеток в месте повреждения, которое сопровождается отеком, болью, покраснением и раздражением. В большинстве случаев воспаление является признаком инфекции или обострения аутоиммунных заболеваний.
В пожилом возрасте ухудшается заживление ран. Это связано с изменениями иммунной системы. Кроме того, многие люди пожилого возраста принимают противовоспалительные препараты (например, для лечения артрита), которые ухудшают заживление ран.
Основные возрастные изменения иммунной системы
- Повышение риска развития инфекций
- Снижение способности бороться с заболеваниями
- Медленное заживление рак
- Аутоиммунные нарушения
Профилактика
Профилактическая вакцинация важна не только для детей, но и для взрослых. Вакцинацию против столбняка взрослым следует проводить каждые 10 лет, а если есть риск заражения - еще раньше.
Взрослых также прививают от пневмонии (вакцина Пневмовакс), гриппа, гепатита и других заболеваний. Эти прививки являются необязательными и выполняются по показаниям.
Кроме того, не следует забывать о здоровом образе жизни, который включает в себя:
- Физические упражнения
- Сбалансированное питание
- Отказ от курения
- Ограничение употребления алкоголя. Существуют данные о том, что в умеренных количествах алкоголь полезен для здоровья, однако злоупотребление алкоголем наносит серьезный вред
- Соблюдение правил безопасности, которые позволят избежать падений и травм.